Novo fármaco Valbenazine Aprovado pela FDA para Dyskinesia Tardive

Sem título, Victor Babeş (1911)

Fonte: domínio público

Esta semana, a valbenazina tornou-se a primeira droga aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da discinesia tardia. Hoje, Psych Unseen responde algumas questões sobre o significado desta notícia.

O que é a discinesia tardia?

A "discinesia tardia" (TD) é um termo médico que significa literalmente "movimentos anormais de início tardio" e é usado especificamente para descrever uma desordem de movimento involuntário causada pela exposição cumulativa a medicamentos antipsicóticos e outras drogas relacionadas (incluindo alguns antidepressivos e medicamentos usados ​​para tratar a náusea como proclorperazina (Compazine®) ou metoclopramida (Reglan®)). A discinesia tardia é um risco para qualquer pessoa que tome esses tipos de medicamentos, ocorrendo a uma taxa de até 1-5% por ano de exposição.

Embora o termo TD seja por vezes usado genéricamente para qualquer movimento anormal relacionado com o médico, é aplicado de forma mais correta ou precisa aos movimentos "coreográficos" que são definidos pela sua curta amplitude, irregularidade e jerkiness. Esses movimentos geralmente ocorrem na face inferior com batida de lábios, protrusão de língua ou movimentos de lado a lado do maxilar e, assim como nas mãos e nos pés, com movimentos chamados de "tocar piano" ou "rasgaduras de guitarra" dedos.

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Na cultura popular, Michael J. Fox retratou um personagem com TD no programa de televisão The Good Wife . Uma vez que os movimentos de TD podem assemelhar-se aos movimentos associados aos medicamentos tomados para a doença de Parkinson, scripting a desordem em seu personagem deu ao show uma maneira de explicar os próprios movimentos do ator.

Na melhor das hipóteses, TD é desfigurante e estigmatizante; Na pior das hipóteses, pode prejudicar a função motora, a fala e até a respiração (embora geralmente não seja fatal). A discinesia tardia é melhor gerenciada através da prevenção, minimizando a exposição desnecessária aos medicamentos antipsicóticos e prescrevendo os novos medicamentos antipsicóticos de "segunda geração" que parecem ter um risco menor em comparação com medicamentos antigos. No entanto, uma vez que ocorre, muitas vezes é irreversível e nunca houve um medicamento especificamente aprovado pela FDA para o tratamento da TD.

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A valabenina é um "inibidor da VMMC2 vesiculosa 2" (VMAT2) que atua diminuindo a liberação de dopamina "pré-sináptica", de modo que, em geral, há menos dopamina presente no espaço entre as extremidades dos neurônios onde se comunicam entre si. Uma vez que a TD foi conceituada como causada por exposição prolongada a antipsicóticos que bloqueiam a transmissão da dopaminha entre os neurônios resultando em um estado de "supersensibilidade" da dopamina, pensava-se que os efeitos da valbenazina na liberação de dopamina poderiam diminuir os efeitos dessa superatividade. Além disso, é possível que, ao diminuir a liberação de dopamina, a valbenazina possa ajudar com sintomas psicóticos, que são mais propensos a ocorrer quando há "demais" dopamina entre neurônios, como quando alguém usa cocaína ou metanfetaminas, ou quando pacientes com doença de Parkinson tome dopamina como medicamento na forma de L-dopa.

A valbenazina não é o primeiro inibidor VMAT2 a ser aprovado pela FDA, é apenas o primeiro inibidor VMAT2 aprovado para o tratamento da TD. A tetrabenazina (nome comercial Xenazine®) e a deutetrabenazina (nome comercial Austedo®) são outros dois inibidores de VMAT2 já aprovados pela FDA para a doença de Huntington (uma desordem genética que, como a TD, também inclui movimentos choreiformes). Prevê-se que a deutetrabenazina também seja aprovada para o tratamento da TD ainda este ano. Enquanto isso, enquanto a valbenazina acaba de ser aprovada pela FDA, ela ainda não foi lançada pela empresa que a fabrica. Prevê-se que a Neurocrine Biosciences liberará valbenazina no futuro próximo sob o nome comercial Igrezza®.

O que a evidência diz sobre a valbenazina como tratamento para a discinesia tardia?

O estudo principal que resultou na aprovação pela FDA de valbenazina foi recentemente publicado on-line no American Journal of Psychiatry . ² O estudo foi um estudo controlado por placebo de 6 semanas, duplo-cego, com duas doses diferentes de valbenazina (40 mg / dia e 80 mg / dia) adicionados ao tratamento existente com outros medicamentos psiquiátricos. Os sujeitos do estudo foram compostos por 225 adultos com doença mental, mas sintomas psiquiátricos estáveis ​​e um diagnóstico de TD. O principal resultado do estudo foi a pontuação total na Escala de Movimento Involuntário Anormal (AIMS), utilizada para quantificar a gravidade da TD.

No final de 6 semanas, os indivíduos tratados com valbenazina 80 mg / dia melhoraram significativamente do que os tratados com placebo em termos de melhora no seu escore AIMS. Em média, os indivíduos com a dose mais alta de valbenazina melhoraram em cerca de 3 pontos no AIMS e cerca de 40% desses indivíduos tiveram pelo menos uma redução de 50% no escore do AIMS.

Os efeitos colaterais foram leves, com sedação e boca seca, os únicos eventos adversos ocorridos em mais de 5% das pessoas que receberam valbinazina. A ideação suicida foi relatada em uma pequena minoria de indivíduos tratados, mas foi menos freqüente do que era para pacientes tratados com placebo.

O hype que envolve valbenazine é merecido?

Em um ensaio clínico, "significância estatística" é o padrão de referência para determinar se um novo tratamento é melhor que nenhum medicamento (placebo). Neste estudo, a significância estatística foi alcançada para a maior dose de valbenazina, mas a melhora média na TD, medida pelo AIMS, foi modesta em apenas 3 pontos, deixando a questão de saber se esse grau de mudança é "clínico significativo" ou provável para ter um impacto significativo nos sintomas da TD.

Os autores do estudo comentam esta questão em sua discussão, mas o significado clínico só pode ser respondido ao nível de um indivíduo, não com base em médias estudadas. Por exemplo, o escore médio AIMS para sujeitos do estudo foi de cerca de 10. Com uma pontuação total no AIMS que pode variar de 0 a 28 em gravidade, uma melhoria média de 3 pontos pode ter significado clínico questionável e, de fato, a maioria dos pacientes no mais alto A dose de valbenazina só melhorou 10-30% no AIMS. Mas essas médias não levam em conta as respostas individuais – como mencionado, 40% dos tratados com a dose mais alta de valbenazina melhoraram em 50% e alguns melhoraram em até 60-90%. Esse tipo de resposta é muito mais provável que seja clinicamente significativo.

Tetrabenazina e deutetrabenazina, os outros inibidores de VMAT2 aprovados pela FDA, carregam "advertências de caixa preta" para suicídio e depressão entre pacientes com doença de Huntington, portanto o efeito da valbenazina em sintomas psiquiátricos foi monitorado de perto neste estudo. Conforme observado anteriormente, a suicídio não ocorreu mais freqüentemente com indivíduos com valabenina em comparação com o placebo e nenhum paciente relatou depressão como efeito colateral. As pontuações que mediram mudanças no humor e nos sintomas psicóticos não pioraram com o tratamento ativo. Evidências preliminares desse estudo de curto prazo sugerem, portanto, que a valbenazina é relativamente segura para pacientes com doença mental.

Todos os pacientes com discinesia tardia merecem um teste de valbenazina?

Para psiquiatras e outros clínicos prescritos, decidir se deve começar um novo medicamento é sempre baseado em uma análise de riscos e benefícios potenciais. Embora o impacto da valbenazina no TD para o paciente médio parece ser modesto, os pacientes com TD clinicamente significativo merecem um teste de valbenazina, desde que os riscos conhecidos permaneçam mínimos. Se a especulação de que a valbenazina poderia ter um efeito salutar sobre os próprios sintomas psicóticos se revela verdadeira, então isso proporcionaria uma justificativa adicional para tentar valbenazina como uma opção de tratamento adicional para aqueles com TD.

Ao decidir se deve tentar uma nova medicação, também é importante considerar como ela se compara a outras opções de tratamento. Embora nenhum outro medicamento tenha aprovado o FDA para o tratamento da TD, alguns mostraram promessa e alguns são rotineiramente utilizados através da prescrição "fora do rótulo". Por exemplo, a medicação antipsicótica clozapina parece ser eficaz para TD e, em particular, para uma variante chamada "distonia tardia". Por causa de seus efeitos colaterais sérios e potencialmente fatais, a clozapina é aprovada apenas pelo FDA para pacientes com "tratamento refratário" esquizofrenia que não respondeu a outros medicamentos antipsicóticos. Para pacientes com esquizofrenia refratária de tratamento com sintomas psicóticos persistentes e perturbadores e também estão sofrendo TD, a clozapina deve ser considerada como uma opção de tratamento. Como a clozapina pode comparar a valabenina para o tratamento da TD requer um estudo direto direto.

A tetrabenazina e a deutetrabenazina são outros inibidores de VMAT2 aprovados pela FDA para a doença de Huntington, mas, ao contrário da valbenazina, não são aprovados para TD e têm avisos de "caixa preta" que devem ser considerados quando ponderam riscos contra potenciais benefícios.

Apenas quantos pacientes com TD devem receber um teste de valbenazina é literalmente a "questão do milhão de dólares". A valabenina ainda não foi liberada, mas, como qualquer droga nova, provavelmente será caro quando se trata de mercado. Recomendar a valbenazina para um paciente individual é uma decisão relativamente fácil de se fazer para um clínico, mas dentro do maior alcance da saúde, o custo financeiro de uma nova medicação deve ser ponderado em relação aos seus benefícios médios modestos. Embora a prevalência de TD não tenha sido bem quantificada, o grande número de pessoas nos EUA tratados com medicamentos antipsicóticos por uma razão ou outra sugere que o número de pessoas com TD pode ser medido em centenas de milhares (um estudo relatou uma taxa de até 1,8 por 1000 indivíduos ² ). Isso significa que o mercado potencial de valabenina é considerável, especialmente se alguns clínicos começam a usar valbenazina "fora do rótulo" para não apenas o tratamento da TD, mas a prevenção. O potencial tamanho do mercado para a valbenazina é o motivo pelo qual uma empresa farmacêutica passou ao problema e às despesas do desenvolvimento do primeiro tratamento aprovado pela FDA para TD, mas deixa aberta a questão do impacto financeiro de iniciar um número tão grande de pacientes em um nova droga. Sistemas de saúde, companhias de seguros e agências governamentais terão que refletir sobre isso nos próximos meses.

O autor não relata conflitos de interesse relacionados ao assunto deste blogpost, incluindo nenhuma afiliação com Neurocrine Biosciences ou qualquer outra empresa farmacêutica.

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