Lingering Lyonization: a genética da síndrome de Asperger?

Fonte: Wikimedia Commons

Como mostrei em uma publicação anterior, mamíferos femininos lidam com o problema de ter dois cromossomos X (à esquerda) para o do masculino, ao inativar aleatoriamente um deles em cada célula. O efeito às vezes é chamado de Lyonização depois de Mary Lyon, que o descobriu. A Lyonização explica por que uma das duas irmãs gêmeas idênticas americanas sofre de distrofia muscular de Duchenne (DMD, uma doença genética ligada ao X que a tornou paraplégica) enquanto a outra é atleta bem sucedida. Gêneros idênticos resultam quando o ovo fertilizado só dividiu algumas vezes, mas depois se divide em dois indivíduos, e a inativação X ocorre no mesmo estágio. As linhagens celulares herdam seu padrão de Lyonização de seus predecessores e, nesse caso, parece que apenas um gêmeo foi infeliz o suficiente para herdar as linhagens celulares que expressaram o gene DMD de um cromossomo X parental, enquanto o outro herdou os expressos a partir do X.

Como também mostrei na publicação anterior, um estudo recente descobriu que, em comparação com os gêmeos masculinos, femininos idênticos variam mais em medidas de comportamento pró-social, problemas de pares e habilidade verbal graças à Lyonização diferencial. Os déficits e desvios precisamente nessas características são sintomáticos da síndrome de Asperger (AS), e uma possível explicação da genética estranha do transtorno (que demonstravelmente funciona em famílias, mas não obedece às regras da herança genética clássica, como a DMD) pode ser encontrado em Lyonization persistente .

O que quero dizer com isso é a possibilidade conhecida de que as impressões de inativação de X colocadas em genes X específicos no corpo de uma mulher podem ser mantidas acidentalmente no cromossomo X que ela passou para seus filhos. Se essas impressões inativantes afetassem os mesmos genes implicados em AS, a proporção sexual impressionante da incidência do transtorno seria explicada. O AS afeta aproximadamente 10 a 20 vezes mais machos que fêmeas (dependendo do critério de diagnóstico exato). Como os machos têm apenas um único X, eles poderiam ser muito mais vulneráveis ​​à Lyonização persistente do que as filhas de uma mulher, que sempre teriam um segundo cromossomo X paterno que não possui essas impressões para compensar e diluir o efeito. No entanto, o fato de que 35% das mulheres têm uma inclinação superior a 70:30 em seu padrão de Lyonização e que 7% têm mais de um desvio de 90:10 em favor do X de um dos pais, um número muito menor de fêmeas também pode ser predito ser vulnerável. Em outras palavras, a Lyonização altamente distorcida em uma minoria de fêmeas se assemelharia inevitavelmente à situação X única encontrada nos homens, e se as impressões de Lyonization persistentes estavam inativando os genes críticos nesses casos, o AS resultaria, mas em uma incidência muito menor do que em machos – assim como achamos.

O mesmo raciocínio explicaria a variabilidade frequentemente observada dos sintomas na AS. Os distúrbios de genes únicos de herança clássica como DMD geralmente apresentam sintomas consistentemente consistentes porque apenas um gene é afetado, geralmente da mesma maneira (no caso da DMD, isso é Dystrophin , o gene mais longo no genoma humano). Mas, se as impressões de Lyonização de vários genes foram apagadas de forma imperfeita, o resultado em cada caso pode ser surpreendentemente diferente, e os efeitos combinados são altamente variáveis ​​- novamente, assim como achamos.

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No momento, isso é apenas especulação: não conhecemos as causas genéticas do AS. Mas o modelo aqui proposto se encaixa na teoria geral delineada em The Imprinted Brain . Isto é que o aumento da expressão do gene materno e / ou cromossomo paterno e / ou reduzido causa distúrbios autistas como AS. Dado o fato de que tantas capacidades cognitivas parecem ser herdadas da mãe como o meu post anterior apontou, a probabilidade deve ser que a última alternativa – reduzida a expressão materna e talvez especialmente a expressão de cromossomo X – seja o culpado provável. O tempo vai dizer.