Uma Causa Oculta de Depressão Resistente

A depressão clínica é angustiantemente comum, com cerca de 6% da população mundial experimentando um episódio em qualquer momento, e até 30% de nós são vulneráveis ​​a experimentá-la em nossas vidas. A depressão clínica é mais do que tristeza: é uma combinação de humor baixo ou apático juntamente com outros sintomas físicos, cognitivos e emocionais que duram pelo menos duas semanas, e está a caminho de se tornar a condição médica mais incapacitante do mundo na século 21. Um episódio depressivo maior não tratado pode durar um ano inteiro em média e atinge as pessoas no auge de suas vidas.

A boa notícia é que a depressão clínica é tratável. Vários tipos de psicoterapia e / ou medicamentos podem ajudar cerca de 60% dos pacientes na primeira tentativa, e muitos desses que falharam o tratamento inicial acabaram melhorando também. No entanto, uma pequena parcela, cerca de 15%, apresenta uma depressão resistente que persiste e parece não responder a todas as intervenções. Os pesquisadores aprimoraram essa população em um estudo recente no American Journal of Psychiatry e descobriram que um número surpreendente desses casos muito resistentes apresentava uma única anormalidade metabólica compartilhada.

Este estudo levou 33 pacientes e controles pareados (excluindo os adolescentes nos controles correspondentes, porque um dos testes, uma torção espinhal, foi considerado muito arriscado para fazer em adolescentes saudáveis ​​para os propósitos deste estudo) e estudou um monte de sangue, fluidos espinhais e testes de DNA mesmo para ver se faltamos algo sobre a bioquímica ou genética dessas pessoas que lhes deram episódios depressivos tão intratáveis. Os pacientes estavam bastante doentes, tendo falhado pelo menos três medicamentos para depressão (alguns falharam em 10 e até mesmo terapia com eletrochoque), a maioria com pelo menos uma tentativa de suicídio e todos com pelo menos quatro hospitalizações. Todos, exceto seis, tiveram uma história familiar de depressão. A maioria, mas não todos, teve depressão que começou na infância ou no início da adolescência.

Antes de ficar muito entusiasmados com os resultados, precisamos observar as limitações deste estudo. É pequeno, ocorreu em um único centro médico, e foi tentado porque um psiquiatra encontrou uma anormalidade metabólica em um paciente com depressão grave que foi com tratamento vitamínico. A idade média da coorte foi de 26 anos, bastante inferior à idade média dos indivíduos deprimidos. O braço de tratamento em que nos concentramos tinha apenas 12 pacientes e o tratamento era aberto, sem controle de placebo. Tudo o que disse, 21 dos 33 pacientes deprimidos apresentavam anormalidades metabólicas em relação a zero dos controles correspondentes. Algumas das anormalidades metabólicas foram rastreadas para síndromes cromossômicas raras, déficit de creatina sintase ou deficiência central de B12, mas 12 (ou 36 por cento) desses pacientes deprimidos compartilharam uma anormalidade comum: deficiência de folato cerebral.

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Fonte: Wikimedia Commons

O ácido fólico é uma vitamina essencial encontrada em alimentos e suplementos. Esta vitamina desempenha um papel em todos os tipos de coisas, de fazer DNA para neurotransmissores. A deficiência de folato sérico é conhecida por causar depressão, entre outros problemas. No entanto, apenas certas formas de ácido fólico podem atravessar a barreira hematoencefálica, por isso é possível ter um nível de folato completamente normal no sangue, mas ser muito deficiente no sistema nervoso central e no cérebro. Na verdade, uma vez que o ácido fólico que recebemos em suplementos pode competir no receptor de barreira hematoencefálica (chamado FR1), a suplementação regular de ácido fólico pode piorar o problema. O ácido fólico de pílulas vitamínicas comuns não pode entrar no cérebro, mas pode ocupar o receptor, mantendo os folatos a jusante, como 5-MTHF, de entrar no cérebro.

A deficiência grave de folato cerebral pode apresentar-se na infância como irritabilidade, distúrbios do sono e dificuldade de coordenação e desenvolvimento muscular. Alguns bebês ainda têm cabeças mais pequenas do que o habitual e surdez ou cegueira. Essas crianças também podem ter características de espectro autista e convulsões, e até mesmo esquizofrenia mais tarde na estrada. Embora algumas dessas crianças tenham incapacidades genéticas para metabolizar o folato que comemos no folato a jusante que usamos no cérebro, muitos possuem anticorpos para receptores de folato (talvez relacionados à alergia ao leite), que mantenham o folato no alcance do cérebro. Alguns tinham deficiência de folato cerebral por razões desconhecidas, ainda não descobertas.

No estudo de depressão resistente, dos 12 que apresentavam deficiência de folato cerebral, 10 apresentaram melhora significativa (incluindo alguns que foram curados de depressão) após o tratamento com ácido folínico, um foi perdido no seguimento e um não tomou o ácido folínico prescrito. Todos esses pacientes apresentavam níveis normais de ácido fólico e metabolito de folato no soro, portanto, sem a torção da coluna vertebral, não saberíamos que eles tinham um problema de folato. Esses pacientes também não tiveram problemas com seus genes MTHFR, que agora são muito mais comumente diagnosticados genéticamente e tratados com metilfolato.

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O ácido folínico é um folato avançado no ciclo do metabolismo do folato e é usado na respiração mitocondrial, produzindo DNA e fazendo metilfolato, que é, por sua vez, usado para fazer neurotransmissores e para ajudar a reciclar grupos de ácido fólico e metilo. O ácido folínico, em vez de metilfolato, é preferido nestes pacientes, porque abrange problemas acima e além daqueles com apenas deficiência de metilfolato e também pode ignorar o problema dos anticorpos para o receptor FR1 que poderia estar subjacente à deficiência em primeiro lugar.

Por que esses pacientes adultos mais velhos e adultos jovens apresentam depressão grave e nenhum dos outros sinais mais abertos da deficiência de folato cerebral infantil? Alguns desenvolveram auto-anticorpos mais tarde ou tiveram outros motivos para uma deficiência adquirida de folato cerebral? Os autores do artigo na AJP especulam que a depressão de longa data pode até criar uma deficiência de folato cerebral, com inflamação contínua e excitotoxicidade, com dano mitocondrial possivelmente usando todo folato cerebral mais rápido do que pode ser substituído. Tudo isso é teórico no momento. Os autores sugerem obter uma torção espinhal e um diagnóstico preciso antes de usar ácido folínico, pois o tratamento irá interferir com um teste de diagnóstico e não se perderão outros erros raros de metabolismo ou doenças auto-imunes que podem estar causando a depressão. Nos casos infantis, a melhora pode levar até um a três anos.

Por outro lado, esses estudos preliminares dão aos psiquiatras um vislumbre tentador e impossível de tratamentos práticos para pacientes de longa duração. É improvável que uma companhia de seguros esteja disposta a realizar testes caros de fluidos espinhais e levantamentos metabólicos para depressão com base em um único papel com um minúsculo e aberto braço de tratamento. Seria ainda mais difícil encontrar neurologistas amigáveis ​​dispostos a fazer um toque espinhal, já que a maioria dos serviços psiquiátricos não tem mesas, equipamentos ou conhecimentos para esse procedimento. A maioria dos psiquiatras são usados ​​para pensar em depressão resistente em termos de estressores sociais contínuos e intratáveis ​​ou habilidades de enfrentamento precárias ou distúrbios de personalidade difíceis, e não a biologia. Mas podemos achar que a biologia é a chave subjacente a esses transtornos de personalidade intratáveis ​​também, Talvez seja sensato não ter boas habilidades de enfrentamento se nenhuma habilidade de enfrentamento o ajudou, porque você não pode substituir as vitaminas essenciais que faltam no cérebro.

Quanto ao uso empírico do ácido folínico, usamos o metilfolato dessa maneira. O ácido folínico seria tão arriscado? Especialistas em nutracêuticos como Jerome Sarris estudam ácido folinico em suplementos multivitamínicos e minerais para depressão, mas não perto das doses super altas utilizadas na deficiência de folato cerebral. Essas doses, no entanto, foram desenvolvidas para casos infantis com déficits neurológicos graves. Para ter uma melhor idéia da dosagem, seria bom ter estudos muito maiores com uma ampla faixa etária de pessoas.

Algum alimento para o pensamento.

PS: Eu fiz algumas perguntas no Twitter sobre se devemos complementar grãos, etc., com ácido fólico, se possivelmente interferir nos receptores FR1 e piorar a deficiência de folato cerebral. A suplementação generalizada de ácido fólico definitivamente diminuiu a incidência de defeitos do tubo neural e outras seqüelas de deficiências periféricas de folato. Os defeitos do tubo neural foram alguns dos defeitos congênitos mais comuns, e eles podem ser devastadores, até fatais, por isso vale a pena tentar tentar evitá-los. No entanto, eu aposto que ninguém teria suspeitado de deficiência de folato cerebral em 1/3 da amostra jovem de indivíduos deprimidos acima, então talvez a freqüência seja mais comum do que pensávamos, ou talvez os pesquisadores tivessem uma anomalia estatística incomum de muitos pacientes em sua amostra. Minha suspeita é que, para a grande maioria das pessoas, o ácido fólico funciona bem.

copyright Emily Deans MD

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