Depleção de metilfolato e de resistência

O metilfolato é um dos poucos suplementos com dados de melhor qualidade, mostrando que pode ser útil como possível tratamento adjunto para transtorno depressivo maior, além do tratamento padrão. Esta forma especial de ácido fólico (ou vitamina B9) pode ser realizada através da barreira hematoencefálica e usada para todo tipo de guloseimas que precisamos, como neurotransmissores, DNA e desintoxicação celular.

O ácido fólico sintético a partir de suplementos ou sua forma nos alimentos que comemos deve ser metabolizado, mas tomar metilfolato irá ignorar qualquer ineficiência que venha da genética ou medicamentos que inibam o metabolismo do folato, de modo que você possa garantir que seu cérebro receba o tipo de folato que ele precisa . Até 70% das pessoas com doença depressiva têm esta ineficiência genética do metabolismo do folato, pelo menos em uma população européia (1). O cérebro poderia funcionar melhor com suplementos de metilfolato, e os medicamentos (como os antidepressivos) que precisam de folato no cérebro para trabalhar poderiam ser mais eficazes.

Pelo menos, essa é a idéia de que os pesquisadores analisaram e os fabricantes de suplementos apostaram um pouco de dinheiro em … quando se trata de ensaios controlados randomizados sobre metilfolato e depressão, agora temos uma coleção. Estes estudos são para tratamento adjuvante, o que significa adicionar aos antidepressivos, muitas vezes em populações resistentes à depressão. Os efeitos secundários agudos nos ensaios controlados e observados parecem ser mínimos, o que é sempre uma boa notícia (anecdóticamente, algumas pessoas relatam irritabilidade **). Quando você classifica os dados, há algumas descobertas surgiram mais de uma vez:

• O metilfolato pode ser útil, mas geralmente não é inferior a 15 mg.
• O metilfolato parece ser especialmente útil em pacientes obesos.

Essas duas descobertas são um pouco surpreendentes. Primeiro, 15 mg é uma dose maciça de folato. É mais de 35 vezes a média diária recomendada. Perguntei a um pesquisador de psiquiatria proeminente por que os fabricantes de suplementos de metilfolato se estabeleceram em 15 mg, mesmo antes de muitos dos dados terem recebido a maior dose, e ele me disse que estudos anteriores de folato em humanos de até 50 mg por dia pareciam seja seguro pelo menos no curto prazo e doses mais elevadas, tais como 7,5 mg e 15 mg, maximizarão a quantidade que atravessa a barreira hematoencefálica. Os folatos são vitaminas solubles em água, por isso, geralmente, pensa-se que, no pior dos casos, se você tiver muito metilfolato, você acabará com urina com suplementos financeiros.

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Mas não vamos ser tão gentis. Existem três principais preocupações de segurança sobre a alta dose de suplemento de folato. Primeiro, como o folato ajuda as células a se dividir, há alguma preocupação de que doses maciças de folato possam aumentar o risco de câncer de cólon, o que é controverso. No entanto, os pacientes com câncer de cólon tratados com quimioterapia anti-folato usam metabolitos de folato avançados, como o ácido folinico, para evitar que as pessoas experimentem os efeitos graves da deficiência de folato causada pela quimioterapia. Uma vez que o metilfolato está mais ao longo da via metabólica do que o ácido folínico, os riscos de metilfolato podem ser menores.

Em segundo lugar, o ácido fólico compete com metilfolato nos receptores de folato, de modo que uma grande quantidade de ácido fólico flutuando na corrente sanguínea pode * reduzir * a quantidade de metilfolato no cérebro (imagine uma multidão de pessoas em coletes amarelos (metilfolato) tentando entrar um elevador, mas você inunda o corredor com pessoas de casacos azuis (ácido fólico) tentando entrar no mesmo elevador … você efetivamente reduz a habilidade das pessoas com jaqueta amarela para fazer um passeio no elevador). Completando com a forma "avançada", o metilfolato em vez do ácido folic antigo simples, você ignora esse problema.

Em terceiro lugar, a deficiência de folato e B12 causa o mesmo tipo de anemia megaloblástica, e a suplementação de ácido fólico pode efetivamente "mascarar" essa anemia, encolhendo as células do sangue de volta ao normal e levando à deficiência de B12 não tratada. Nos tempos modernos, os níveis de B12 podem ser medidos diretamente (e devem ser se você tiver uma depressão diagnosticada) e existem outros sintomas de deficiência de B12, além da anemia megaloblástica, por isso não considero esse problema, mas se você estiver preocupado sobre a dose elevada de metilfolato, pergunte ao seu médico para medir o seu B12.

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Agora que temos as principais questões de segurança fora do caminho, voltemos ao metilfolato utilizado como complemento para o tratamento da depressão. O metilfolato na dosagem de prescrição vem em formas de 7,5 mg e 15 mg de locais como Brand Direct Health e Methylpro, e é caro. A forma de 7,5 mg não se separou do placebo no tratamento de depressão adjuvante, mas 15 mg haviam funcionado. Também foi demonstrado que diminui os marcadores metabólicos insalubres e melhora a depressão em pessoas que são, por razões de genética, menos eficientes na produção de metilfolato a partir do ácido fólico.

Além disso, 15 mg de metilfolato parece ajudar pessoas com depressão resistente que também são obesas. Estudos de acompanhamento mostram reduções nos marcadores metabólicos inflamatórios, o que sugere que o metilfolato está fazendo o que os folatos devem fazer, ajudam a maquinaria celular a limpar depois que os motores celulares bagunçados produzem energia para as células.

Finalmente, uma questão muito importante é levantada pelo sucesso do metilfolato para o tratamento adjunto da depressão e os testes para os alelos MTHFR ineficientes. Testes genéticos (geralmente incluindo MTHFR c677t e às vezes MTHFR a1298c, juntamente com o tipo de enzimas hepáticas que você tem que metabolizar medicações psiquiátricas e medidas de que tipo de promotores transportadores de recaptação de serotonina você) está agora disponível e comercializado para psiquiatras para ajudá-los a projetar planos personalizados de tratamento de medicação para pacientes. Este teste genético já é pago pela Medicare e pela VA, mas vi céticos e colegas psiquiatras chamar todos os testes genéticos de "charlatanas" no pior ou "ainda não pronto para o horário nobre" para demonstrar amolecimento gentil no marketing e entusiasmo que veio com esses testes. Pessoalmente, encontrei testes úteis em determinadas situações (depressão geralmente resistente ou efeitos colaterais estranhos repetidos) com reconhecimento cuidadoso das advertências e desconhecidos.

MTHFR c667t é apenas um gene em um longo círculo de genes interdependentes que são traduzidos nas enzimas que fazem parte do ciclo do folato, que vimos na última publicação. Pode ser o gene mais importante e mais estudado, mas muitas outras coisas devem estar funcionando de forma eficiente ** para que façamos metilfolato. Em segundo lugar, algumas das interações dos medicamentos psiquiátricos e os achados genéticos (particularmente do gene da região do promotor transportador de recaptação de serotonina) parecem ser aplicáveis ​​apenas a certos grupos étnicos, e é necessário fazer mais estudos para ver se ele pode ser generalizado para todos . Em terceiro lugar, apenas porque você metaboliza um medicamento mal, não significa que ele não funcionará, você só precisa ter cuidado com a dosagem e o reverso também é verdade. Dar listas de pessoas de medicamentos que eles metabolizam normalmente ou mal podem causar que algumas pessoas atravessem alguns medicamentos fora da lista que podem ser baratos e eficazes.

Com essas ressalvas (ou seja, o teste genético é * não * uma pedra rosetta, mas sim uma ferramenta um pouco limitada), achei que seja extremamente útil nas seguintes situações: pessoas com metabolismo mais raro e inusitadamente pobre de medicamentos e MTHFR c677t homozigoto (o que significa que a pessoa possui processamento muito ineficiente de ácido fólico em metilfolato). Teremos que esperar por mais dados e compreensão das interações genéticas antes que esses testes se tornem solidamente convencionais … a genética nos diz algumas coisas e, neste momento, não sabemos como todas as combinações de todos os alelos interagem no vasto complicado ciclo de folato, pessoas líderes como Walsh se inclinam mais para medir metabolitos do que usar a genética para ver como o metabolismo está realmente funcionando. **

(1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3869616/#bib8

* Para os propósitos deste artigo, "ácido fólico" é o suplemento comum em multivitaminas e adicionado aos grãos em muitos países. "Ácido folínico" e "metilfolato" também são formas específicas de folato que são metabolitos do ácido fólico. "Folato" refere-se em geral ao ácido fólico e seus vários metabolitos.

** Eu sei que alguns de vocês lêem Walsh e / ou Yasko que tomam uma visão muito maior do folato, do ciclo do folato e da genética, particularmente porque o Walsh adverte contra a dose elevada de metilfolato para certas condições. Essa é uma publicação no blog e eu quero dizer que o Walsh e o Yasko não são comuns, e a complexidade do sistema, a genética e o número de suplementos recomendados não foram sistematicamente estudados diretamente na cabeça suplemento versus placebo como metilfolato tem. Eu faço muitas perguntas sobre Walsh / Yasko, então eu lhe darei minhas opiniões na próxima postagem no blog.

Obrigado, Dr. Mischoulon, que era tão gentil em responder a minha pergunta sobre a análise e pesquisa da folate.

Normalmente, eu acrescento mais papéis no texto, mas pensei que iria trocar de engrenagem hoje e vincular papéis por grupo para clínicos que desejam perseguir folate para si, se interessados. Os resumos também mostram a progressão do pensamento sobre o metilfolato. Muitos, mas não todos esses documentos, foram usados ​​como referências para este artigo.

Papeles de metilfolato precoce de interesse (tipicamente usado em pessoas com deficiência de folato):

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1974941

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8257478

Discussão geral sobre folato e depressão a partir de 2008-9 (incluindo abordar história de folatos e seu uso na depressão, bem como questões de segurança … texto completo gratuito depois de se inscrever no site JCP)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19909688

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19193337

Ensaios posteriores de metilfolato como tratamento adjunto para depressão:

análise retrospectiva: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3036555/ (texto completo gratuito)

grande prova mostrando 15 mg mais eficaz do que 7,5 mg do Green Journal: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23212058

Novos ensaios após marcadores inflamatórios e mostrando maior eficácia em pacientes obesos:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24813065

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26613389 (texto livre completo disponível no site JCP)

Mais de 1 ano de acompanhamento com 15 mg de metilfolato (também gratuito no JCP) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27035404

Lancet Psychiatry editorial sobre testes farmacogenéticos

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Copyright Emily Deans MD