Harvard Study Find Genética 'Toggle Switch' para Sociabilidade

O Midbrain (em vermelho) é o assento da área tegmental ventral (VTA) que pode abrigar um "interruptor alternativo" genético para a sociabilidade.

Fonte: Wikimedia Commons / Life Sciences Database

Pesquisadores do Centro Médico Beth Israel Deaconess da Harvard Medical School (BIDMC) ganharam novos conhecimentos sobre os circuitos genéticos e neuronais que podem contribuir para a sociabilidade prejudicada em modelos de mouse específicos do Transtorno do Espectro Autista (ASD).

Usando ferramentas "quimiogenéticas" em camundongos vivos, os pesquisadores descobriram que o aumento do gene UBE3A estabelece um organizador de sinapse baseado em glutamato chamado "CBLN1", que parece inibir a sociabilidade em camundongos e, presumivelmente, humanos. As descobertas de março de 2017 foram publicadas hoje na revista Nature .

A equipe de pesquisa, liderada por Matthew P. Anderson, professor associado nos Departamentos de Patologia e Neurologia e Diretora de Neuropatologia da BIDMC, pôde identificar como o UBE3A influencia o controle neurobiológico da sociabilidade como um "interruptor alternativo" através de mecanismos neuronais complexos.

Em pesquisas anteriores, a equipe de Anderson demonstrou que os ratos manipulados com cópias extras do gene UBE3A apresentavam sociabilidade prejudicada. Notavelmente, a falta do gene UBE3A em seres humanos está ligada a uma desordem genética e neurológica rara chamada "síndrome de Angelman" (AS), caracterizada por sociabilidade exuberante e outros sintomas.

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Em 1965, o Dr. Harry Angelman identificou pela primeira vez a síndrome de Angelman, que produz sintomas como incapacidade de coordenar movimentos voluntários (ataxia), movimentos bruscos dos braços e pernas; bem como uma maior sociabilidade, uma disposição alegre e episódios de risada ou sorriso não provocados. As alterações de movimento e balanço ajustadas observadas na síndrome de Angelman são amplamente consideradas ligadas a déficits no cerebelo (latim para "cérebro pequeno").

Depois de analisar e comparar as interações entre os genes UBE3A e outros genes alterados no autismo humano, os pesquisadores perceberam que quantidades aumentadas de UBE3A reprimiram uma família de genes conhecida como "genes Cerebellin". Esses genes interagem com outros genes do autismo para formar sinapses glutamatérgicas na junções onde os neurônios se comunicam através do neurotransmissor glutamato.

Anderson et al. escolheu se concentrar especificamente em Cerebellin 1 (CBLN1), como o potencial mediador dos efeitos da UBE3A. Quando eles eliminaram a CBLN1 nos neurônios do glutamato, recriaram a mesma sociabilidade prejudicada produzida pelo UBE3A aumentado.

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Outros estudos descobriram que o CBLN1 é necessário para a integridade da sinapse e a plasticidade sináptica durante a formação da sinapse no cerebelo. CBLN1 também é essencial para a formação e manutenção de fibras paralelas e sinapses de células de Purkinje no cerebelo. Em uma declaração à BIDMC, Anderson disse:

"Selecionar Cerebellin 1 de centenas de outros alvos potenciais era algo de um salto de fé. Quando eliminamos o gene e conseguimos reconstituir os déficits sociais, foi o momento em que percebemos que atingiria o alvo certo. Cerebellin 1 foi o gene reprimido pelo UBE3A que pareceu mediar seus efeitos ".

Para o último estudo, os pesquisadores do BIDMC realizaram vários experimentos de mapeamento cerebral para identificar onde as interações de genes ligadas à sociabilidade estavam ocorrendo no cérebro. Através de uma variedade de experiências, eles aperfeiçoaram a seção do tronco cerebral da área tegmental ventral (VTA) do tronco encefálico.

As técnicas de Chemogenetic permitiram que os pesquisadores mudassem um grupo específico de neurônios no VTA. Ao transformar esses neurônios, os pesquisadores aumentaram a sociabilidade. Por outro lado, afastando esses neurônios da sociabilidade reduzida. Curiosamente, o VTA é comumente considerado um centro de recompensa que desempenha um papel no vício e no abuso de substâncias.

Em sua declaração à BIDMC, Anderson elaborou as descobertas de seu último estudo:

"Neste estudo, nós queríamos determinar onde no cérebro esse déficit de comportamento social surge e onde e como os aumentos do gene UBE3A o repressão. Nós possuímos ferramentas na mão que nós construímos. Nós não introduzimos apenas o gene em regiões cerebrais específicas do mouse, mas também poderíamos dirigi-lo para tipos específicos de células para testar quais desempenharam um papel na regulação da sociabilidade.

Nós mapeamos esse assento de sociabilidade para um local surpreendente. A maioria dos cientistas teria pensado que eles ocorriam no córtex – a área do cérebro onde o processamento sensorial e os comandos motores ocorrem – mas, de fato, essas interações ocorrem no tronco cerebral, no sistema de recompensas.

Conseguimos abolir a sociabilidade inibindo esses neurônios e podermos ampliar e prolongar a sociabilidade ativando-os. Então, temos uma alternância para a sociabilidade. Tem um sabor terapêutico; algum dia, poderemos traduzir isso em um tratamento que ajudará os pacientes ".

Quando Anderson e colegas compararam os cérebros dos camundongos projetados para o autismo modelo com os ratos normais ("tipo selvagem"), eles observaram que o aumento das cópias do gene UBE3A interagiu com quase 600 outros genes.

Em outra série de experimentos, Anderson e colegas demonstraram um vínculo ainda mais definitivo entre UBE3A e CBLN1 como relacionado a convulsões. Anderson e colegas descobriram que a supressão do UBE3A (a montante dos genes da cerebelina) impediu os impedimentos sociais induzidos por convulsões e a capacidade de uma convulsão para reprimir CBLN1.

Em seu estudo, os autores escrevem: "Os déficits induzidos por convulsão são dependentes de UBE3A. O CBLN1 também é reprimido pelo aumento da atividade neuronal no cerebelo em cultura após a despolarização e in vivo após o estado epiléptico. Portanto, testamos se as crises recorrentes podem reprimir simultaneamente CBLN1 e sociabilidade ".

As convulsões são um sintoma comum entre pessoas com o tipo de autismo relacionado ao UBE3A. Quando as convulsões são graves, elas também prejudicam a sociabilidade. A equipe de Anderson suspeitava que esse comprometimento induzido pela convulsão da sociabilidade fosse o resultado da repressão dos genes de Cerebellin. Os pesquisadores concluem que as interações genéticas nos neurônios glutamatérgicos da VTA podem prejudicar a sociabilidade por downregulating CBLN1.

"Se você tirar UBE3A, as convulsões não podem reprimir a sociabilidade ou Cerebellin", disse Anderson. "O outro lado é, se você tem apenas um pouco de UBE3A extra – como um subconjunto de pessoas com autismo – e você combina isso com convulsões menos severas, você pode obter uma perda total de interações sociais".

Os novos resultados inovadores de Anderson e seus colegas da BIDMC avançam nossa compreensão dos circuitos neuronais que impulsionam a sociabilidade. Esperemos que pesquisas futuras sobre UBE3A e CBLN1 conduzam a intervenções direcionadas que possam ajudar as pessoas com distúrbios do espectro do autismo e a síndrome de Angelman a melhorar os sintomas de sociabilidade relacionados com atípicos.