Big Pharma exige uma conta

No início deste ano, o New England Journal of Medicine apresentou pesquisa concluindo que, quando se tratava de ensaios de drogas antidepressivas, apenas os estudos que encontraram resultados positivos provavelmente encontrariam caminho para imprimir. Esta semana, Eli Lilly chorou. O gigante farmacêutico, mais conhecido como o fabricante do Prozac, enviou uma correspondência em massa a médicos e outros prestadores de cuidados de saúde, dizendo que dois estudos negativos que o Journal contou como "inéditos", de fato, foram publicados duas vezes. Além disso, a carta continua, os dados inconclusivos (em que Cymbalta, ou duloxetina, não demonstraram eficácia) foram apresentados em reuniões médicas e publicados no próprio site da Lilly.

Quem está certo? Os céticos ou a indústria da droga? A resposta acende o significado da palavra publicada.

Revisei o estudo do Jornal quando apareceu. Os autores – Erick Turner, da Oregon Health and Sciences University e outros – examinaram quinze anos de dados submetidos à Food and Drug Administration sobre novos antidepressivos e descobriram que, embora apenas metade dos primeiros ensaios demonstrem que os medicamentos funcionaram, quase Todos os estudos impressos apresentaram resultados positivos. Mas, como eu indiquei na época, Turner ficou com entusiasmo sobre o que ele contava como um estudo publicado. Eu escrevi: "se os pesquisadores agregassem dados, combinando um estudo altamente positivo e inconclusivo em uma análise combinada, produzindo resultados moderados gerais, Turner conta o estudo inconclusivo como tendo sido mal informado, mesmo quando a monografia indica a frente que conjuntos de dados foram mesclados ".

Acontece que Turner foi ainda mais exigente. Na sua moda, Lilly ou pesquisadores que trabalhavam com suas drogas publicaram as contas dos dois ensaios em que a duloxetina fez mal. Os cientistas relataram os ensaios inconclusivos em documentos de visão geral, mas nos gráficos e no texto, alguns dos dados desses ensaios apareceram separadamente e não foram combinados com resultados de outras pesquisas. Como Turner contou apenas monografias completas dedicadas a um único estudo, ele listou os dois ensaios inconclusivos como "inéditos".

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Quando a imprensa informou sobre o estudo Turner, eles tenderam a se concentrar na palavra Prozac. Mas, como escrevi na minha crítica, o Prozac não estava em questão. Todos os dados do FDA no Prozac há muito tempo tornaram-se públicos. Lilly estava no gancho apenas para Cymbalta, uma nova droga que se assemelha ao antigo Elavil em afetar dois neurotransmissores diferentes, serotonina e norepinefrina. Então: os dados disponíveis no Cymbalta estavam disponíveis?

Sim e não. No outono de 2002, Charles Nemeroff e outros publicaram um artigo em Psychopharmacology Bulletin resumindo seis estudos de duloxetina. Lá, em uma tabela estão "Estudo 4" e "Estudo 5" sobre as colunas preenchidas (no caso do estudo 4) ou pontilhadas (estudo 5) com "NS", para "não significativo", indicando medidas sobre as quais os efeitos de A duloxetina não pôde ser distinguida daqueles do placebo. O estudo 6 foi igualmente pouco impressionante em uma dose menor de duloxetina, 40 miligramas por dia, embora lá, 80 miligramas pareciam eficazes. Em todos os estudos, a droga melhorou do que o placebo, embora nem sempre em um nível que assegure aos cientistas que o resultado não foi devido ao acaso. O relatório contém pelo menos uma análise ímpar. Os cientistas calcularam a probabilidade de que a depressão "remitisse" – que um episódio acabaria limpa – baseado apenas nos ensaios em que a duloxetina funcionou (omitido os estudos 4 e 5). Mas, embora a redação do relatório não seja clara, as outras principais análises parecem ter incluído todos os dados. Em particular, Nemeroff e seus colegas calcularam os tamanhos de efeito, a medida que constitui a base para o critério posterior de Tucker.

O outro relatório, provavelmente mais amplamente divulgado – apareceu em 2003 "Primary Care Companion" para o Journal of Clinical Psychiatry – foi menos adiantado. Ele mencionou os estudos inconclusivos, mas seus gráficos foram em grande parte baseados nos ensaios em que a duloxetina parecia mais forte. Como o relatório anterior, este também dedicou espaço para a questão mais marginal da dor corporal que acompanha a depressão, um "gancho" que Lilly usava para comercializar Cymbalta para médicos de atenção primária. (A minha impressão é que não está claro se Cymbalta tem uma vantagem sobre outros antidepressivos em ajudar com a dor corporal.)

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A FDA aprovou a Cymbalta em agosto de 2004. Em dezembro de 2004, a Lilly publicou os dados completos dos testes inconclusivos em seu site.

Lilly foi injustiçada? Ou os autores do New England Journal simplesmente definiram a barra (para transparência) adequadamente alta?

Os artigos publicados foram oportunos, e eles divulgaram todos os julgamentos. Mas eles não continham dados extensivos. O artigo de 2003, em particular, colocou a droga em uma luz altamente favorável; Uma vez mencionado, os estudos inconclusivos foram largamente descartados. Certamente, fora dos estatísticos teria tido dificuldade em reanalisar os resultados relatados ou integrando os achados com os de outros estudos. Então, novamente, os dados completos foram disponibilizados à comunidade científica dentro de meses da chegada do Cymbalta ao mercado. Por enquanto, parece que Lilly foi o mais "transparente" das casas farmacêuticas cujos relatórios foram objeto de escrutínio no artigo do Diário.

Quanto aos direitos e erros da disputa, juízes justos podem entregar uma decisão dividida. O artigo do Diário não indicou o que aconteceu com a Lilly, mas os pesquisadores que estudaram a Cymbalta poderiam ter produzido uma conta mais equitativa da evidência.