DNA marcado e como ele pode curar

O que torna a resiliência?

Digamos que você tome dois ratos aparentemente semelhantes e humilhe-os. Um se torna submisso e ansioso. O outro continua a se comportar normalmente. O que distingue os dois?

Os pesquisadores realizaram esse experimento, levando camundongos pequenos normais e expondo-os a camundongos grandes e agressivos em um modelo chamado "derrota social". Os camundongos derrotados são então alojados ao lado dos camundongos agressivos. A maioria dos ratos pequenos mostra sinais do que parece ansiedade, depressão e baixo status. Durante o resto de suas vidas, eles se adiarão até aos ratos companheiros com os quais eles se envolveram antes.

Mas alguns dos ratos pequenos não mudam, mesmo após dias de exposição aos grandes valentões. E os ratos pequenos – o ansioso e o impenetrável – não são apenas semelhantes, eles são geneticamente idênticos.

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Naturalmente, gêmeos geneticamente idênticos não são indistinguíveis. Através dos caprichos do desenvolvimento muito precoce – o movimento aleatório de moléculas, mudanças relacionadas à posição no útero, diferenças na nutrição – no momento do nascimento, os gêmeos diferem ligeiramente. Seus segmentos de DNA mostram diferentes níveis de atividade.

Os cientistas agora podem medir essas diferenças, usando chips de microarrays de DNA que comparam milhares de genes, seções genéticas ou indicadores de atividade gênica. A pesquisa mostra que ratos com a mesma sequência de DNA em cada cromossomo são epigenéticamente distintos.

A epigenética refere-se à expressão de genes que decorre da experiência. Eu prometi em uma publicação anterior para transmitir algo do que eu aprendi sobre epigenética em uma sessão realizada no recente encontro anual da American Psychiatric Association. Muito do que foi relatado não era novo; Os resultados do experimento-chave foram publicados há dois anos em Nature Neuroscience, de Nadia Tsankova, trabalhando no laboratório de Eric Nestler no Centro Médico do sudoeste da Universidade do Texas em Dallas. Nas reuniões, a Nestler relatou o progresso subseqüente.

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O que se segue é um material razoavelmente difícil – em parte porque estou comprimindo informações complexas; em parte porque não sou um especialista neste campo e, portanto, não tenho a capacidade de simplificar. (Os leitores são bem-vindos para apontar quaisquer erros que eu fiz.) Se você ignorar as frases que você não entende, provavelmente ainda terá a essência. Então, aqui vai:

Olhando apenas para DNA, parece ser criaturas simples. Em relação aos vermes, os mamíferos têm apenas uma vez e meia o DNA. Mas parte do que nos torna distinto (e roedores) é que temos muitas sequências "junk", ou não codificantes, na ordem de cem vezes mais do que worms. Esse excesso permite uma maior dobragem de DNA e as proteínas associadas da cromatina que compõem nossos cromossomos. Mostramos alguns genes para que os mensageiros possam se anexar a eles. Outros genes permanecem escondidos em dobras.

Em alguns casos, essa expressão ou repressão é regulada pelo apego de substâncias químicas pequenas às partes expostas do complexo de DNA – para os químicos do grupo, através da desacetilação e metilação das caudas das histonas. Essas alterações afetam se os genes estão ativos ou latentes.

No modelo do mouse, a metilação da cauda das histonas evita que a célula produza fatores que permitam a criação de novas células e a formação de novas conexões celulares. Para aqueles que estão familiarizados com a teoria neurotrófica do fator neurotrófico (BDNF) derivada do cérebro (BDNF), a metilação suprime a produção de BDNF e, portanto, age contra a resiliência.

Os cientistas sabiam examinar esse processo porque, quando comparavam matrizes de genes nos camundongos derrotados e resilientes, os pesquisadores encontraram diferenças na metilação de uma parte de um gene que regula a produção de BDNF.

Em teoria, se você pode prevenir ou reverter a metilação de partes-chave do complexo de DNA, você evita os efeitos de intimidação ou torna o mouse tímido normalmente corajoso novamente. Os antidepressivos convencionais têm esse efeito – quase. Se você trata os camundongos intimidados com imipramina, um dos antidepressivos mais antigos, você obtém um retorno da produção de BDNF e, com isso, a ousadia normal. (Resultados semelhantes em outras experiências ocorrem com os antidepressivos mais recentes, os SSRI, como Paxil e Prozac.) Mas a imipramina não desfaz completamente o dano inicial; Em vez disso, induz uma compensação neuroquímica. Em um nível epigenético, os camundongos tratados com antidepressivos ainda apresentam marcas de derrota social.

E a mudança epigenética pode ser uma mudança hereditária dentro do cérebro do mouse. Quando o mouse faz novas células nervosas, eles também terão DNA dobrado em uma forma que sustente a timidez. A derrota social é uma mudança ambiental que tem um efeito genético – dentro do mouse dado, embora, é claro, não em seu esperma ou ovos. A experiência inicial parece marcar o cérebro para sempre.

Nas reuniões, Nestler e outros relataram as tentativas de induzir efeitos diretos antidepressivos (ou anti-timidez). Em vez de imipramina, os pesquisadores analisaram os "inibidores da desacetilação de histonas (HDAC)". Alguns desses medicamentos são usados ​​no tratamento do câncer. Alguns medicamentos psiquiátricos, como o ácido valproico (Depakote), utilizados no transtorno bipolar, também são inibidores de HDAC. Mas alguns dos inibidores de HDAC infundidos em cérebros de ratos estão ligados à lesão específica induzida pela derrota social. Os inibidores de HDAC parecem funcionar como antidepressivos e, em alguns casos, mais eficazmente do que os medicamentos convencionais; em particular, combinar Prozac e um inibidor de HDAC foi mais restaurador do que dar o Prozac sozinho. As mudanças genéticas diretas (através de genes introduzidos através de vírus) podem ter resultados semelhantes, criando ratos resilientes.

Escrevi longamente sobre a frustração na psiquiatria que, há décadas, não vimos uma abordagem verdadeiramente inovadora para o tratamento da depressão, que ultrapassa os neurotransmissores. A pesquisa epigenética aponta em uma nova direção, olhando dentro da célula e até além do gene, para uma modulação genética bastante simples – a adição ou subtração de um produto químico em um ou dois locais.

É um longo caminho de drogas ou genes infundidos em cérebros de ratos para intervenções que podem funcionar em seres humanos. Mas os estudos epigenéticos sugerem um modelo original de dano social, mostrando como a adversidade pode chegar dentro do cérebro e cicatrizar o gene dentro da célula nervosa. A pesquisa também aponta para um futuro clinicamente excitante, e éticamente complexo, no qual pessoas traumatizadas podem ser restauradas ao estado neurobiológico de seus gêmeos resilientes.

É por enquanto. Espero colocar posts subseqüentes e mais curtos que esclarecerão a perspectiva epigenética sobre o funcionamento normal e a doença mental.