A história de câncer de Carol Basbaum começou antes de ter um câncer de mutante BRCA1 herdado e continuou após sua morte. Começou a década de 1960 com a descoberta fundamental de uma atividade enzimática chamada PARP e décadas subsequentes de ciência básica e clínica que criaram uma sólida base de conhecimento. O terreno longo e acidentado para viajar ao procurar "curas" para diferentes tipos de câncer é imprevisível, mas os esforços contínuos são alcançáveis. Basbaum viajou em algumas dessas estradas não pavimentadas e esta publicação (Parte I: Um paciente torna-se um biólogo do câncer e um PARP torna-se alvo de câncer) é a primeira parte de sua missão. O próximo post imediato (Parte II: The Trials of Iniparib: abrir a porta para Olaparib) é a segunda parte de sua história. Os esforços de Basbaum se inspiram e as torções em sua história instruem. Sua história de "moonshot" ilustra o tamanho necessário para administrar um medicamento contra o câncer aos pacientes e os efeitos secundários que os resultados dos testes de drogas podem ter sobre o desenvolvimento de câncer de drogas.
Parte I: o paciente se torna um biólogo do câncer e a PARP torna-se alvo de câncer
Ela era conhecida como a "Rainha do Mucus", mas o legado médico do Dr. Carol Basbaum era muito mais profundo. Com o ressalvamento do presidente Obama de "moonshots" para curas de câncer, sua história nos lembra o que o esforço para "curar" o câncer pode ser parecido.
Dr. Basbaum, cientista básico bem considerado da Universidade da Califórnia / San Francisco (UCSF), investigou e obcecou a biologia de como as células secretam muco na traquéia. Depois de ter sido diagnosticada com câncer de ovário, ela estendeu seus estudos para a biologia do câncer; estudos que incluem um medicamento contra o câncer chamado Inipirib.
Basbaum viveu e pesquisou por mais de cinco anos com seu câncer de ovário. Finalmente tirou a vida em 2 de abril de 2005. Como ela conseguiu continuar produzindo grandes pesquisas por tanto tempo enquanto tolerava a cirurgia e a quimioterapia é um mistério. Seu amor pela ciência e pelo muco manteve seu sistema imunológico acelerado? Nunca saberemos. O que sabemos é que um medicamento promissor "alvo" para o câncer de ovário não estava disponível para ela – mas não pela falta de tentativa.
Seus primeiros esforços precederam a aprovação condicional de Olaparib (um parente distante do Iniparib) pela Food and Drug Administration (FDA) em 2014 – quase 10 anos após a morte de Basbaum. A aprovação de Olaparib surgiu em um teste promissor de fase II para pacientes com mutações de genes BRCA. Olaparib é o primeiro na família de medicamentos a ser aprovado que inibe a polimerase de poli (ADP) -ribose (abreviada como PARP). A droga é para tratamento de câncer de ovário avançado em pacientes que também são portadores de mutações BRCA. Olaparib foi aprovado como "via rápida", o que significa que é condicional. Se os dados da fase III refutar o julgamento de fase II, Olaparib pode ser puxado – um acelerador na estrada para curar o câncer de ovário.
Pouco depois do diagnóstico de câncer de ovário de Basbaum, seu laboratório começou a investigar o papel do tabaco no câncer. No corredor havia um cientista húngaro idoso, Dr. Ernest Kun. Durante anos ele trabalhou em um composto químico que, sob condições especiais, como Olaparib, bloqueou a enzima PARP. Um dia, Kun entrou no laboratório de Basbaum e disse: "Eu posso curar seu câncer. Eu tenho a droga para você. "Para o humor, ela jogou sua" droga "(em última análise chamada Iniparib) em células cancerosas que já estão crescendo em seu laboratório. As células cancerosas morreram enquanto as células normais prosperavam.
A atividade da enzima PARP foi descoberta na década de 1960 e na década de 1980, a ideia de que a inibição da atividade de PARP poderia ajudar a desenvolver terapias contra o câncer. Essa idéia surgiu porque os cientistas descobriram que a enzima PARP corrigia o DNA quebrado, como uma empresa elétrica pediu para reparar os fios derrubados após uma tempestade. Muitos tipos de quimioterapia e radiação são como tempestades que danificam o DNA. As células incapazes de reparar o suficiente dessas quebras de DNA morrem. Sem PARP para reparar o DNA, as terapias contra o câncer matam as células cancerosas de forma mais eficaz.
As células normais morrem menos do que as células cancerígenas porque têm sistemas de reparo de backup que muitas células de câncer carecem. Por exemplo, tumores com mutações BRCA são incapazes de corrigir certos tipos de quebras complexas em ambas as cadeias de DNA. Quando os reparos são necessários em apenas uma vertente, eles são relativamente fáceis de corrigir porque as informações na cadeia de DNA normal podem ser copiadas. Quando a atividade da enzima PARP é bloqueada com um inibidor de PARP, o dano do DNA de uma única linha pode se transformar em danos de cadeia dupla mais sérios. O trabalho das proteínas BRCA é corrigir essas quebras de duas vertentes. No entanto, em tumores que não possuem função BRCA, as células cancerosas não conseguem corrigir as rupturas de duas vertentes e morrer. Assim, quando tratado com um inibidor de PARP, uma célula tumoral mutante BRCA está indefesa para se reparar após o DNA danificar quimioterapia e morre enquanto as células normais circundantes colocam uma defesa, reparam seu DNA e sobrevivem.
De acordo com o marido de Basbaum, Dr. Allan Basbaum (outro cientista da UCSF), o tema dos inibidores de PARP surgiu uma noite no jantar com os amigos pouco depois de Basbaum ter testemunhado o desaparecimento das células cancerígenas em seu laboratório. Um dos amigos sugeriu que "Carol e Allan precisam começar uma empresa" para levar a droga das mãos de Kun aos pacientes. Então, em 2002, Basbaums, Kun e vários outros tornaram-se os co-fundadores de uma empresa, em última análise, chamada BiPar.
