Número de cópia, esquizofrenia e autismo: novos achados

Fonte: Por Cortesia: National Human Genome Research Institute via Wikimedia Commons

Qualquer pessoa que use um dispositivo digital de qualquer tipo provavelmente terá percebido o quão fácil é duplicar acidentalmente – ou pior, para excluir – um arquivo. Mas agora sabemos que a Natureza não é diferente em relação ao seu meio quase digital. A duplicação ou exclusão de DNA durante a cópia gera o que é conhecido como variações de número de cópias (CNVs, um exemplo com duplicação esquerda). E, como mencionei anteriormente nessas postagens, tais multiplicações ou deleções de DNA são relevantes para a teoria do cérebro impresso porque podem anular ou multiplicar os níveis de expressão dos genes em questão, um pouco da mesma forma que a impressão (ou o silenciamento uma ou outra cópia dos pais de um gene) faz.

Como um artigo publicado recentemente em Translational Psychiatry explica,
DUF1220 é um domínio de proteína codificado por genes no braço longo do cromossomo 1. O número de cópias de DUF1220 aumentou dramaticamente durante a evolução do primata, com o aumento mais extremo encontrado em seres humanos. Os domínios DUF1220 podem ser subdivididos em subtipos de linhagem específica (HLS) conservados (CON) e humanos (LHL) com base na similaridade de seqüência:

Notavelmente, o aumento exclusivo do número de cópias observado em seres humanos em comparação com os chimpanzés (290 versus 125) deve-se predominantemente a um aumento no número de cópias dos subtipos HLS. Este aumento evolutivo no número de cópias tem sido associado linearmente a um aumento evolutivo do tamanho do cérebro e do número de neurônios corticais, sugerindo uma vantagem evolutiva associada à expansão do número de cópias do domínio. As análises dos efeitos funcionais da CNV em populações humanas mostraram que o número de cópias de DUF1220 está significativamente associado à variação de tamanho de cérebro saudável e patogênica, capacidade cognitiva e severidade dos sintomas no autismo.

Como o modelo diametral da teoria do cérebro impresso prevê e este artigo observa, "tais duplicações são enriquecidas em indivíduos com autismo e as deleções recíprocas são enriquecidas naqueles com esquizofrenia". De fato, "Um dos achados genômicos mais impressionantes e bem documentados sugere que a esquizofrenia e o autismo pode ser oposto diametral ".

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As CNVs em diferentes regiões genômicas dos cromossomos 1, 15, 16, 17 e 22 foram descritas em que as duplicações estão significativamente associadas a uma desordem, enquanto que as deleções recíprocas estão associadas à outra. No caso do braço longo do cromossomo 1:

as duplicações são mais freqüentemente envolvidas no autismo e as deleções recíprocas mais freqüentemente envolvidas na esquizofrenia. Da mesma forma, alguns fenótipos e neuropatologias da doença exibem relações inversas entre os dois distúrbios. Os indivíduos autistas geralmente exibem crescimento cerebral anormalmente aumentado e, por sua vez, aumentaram o tamanho do cérebro em comparação com os controles, enquanto os indivíduos esquizofrênicos geralmente reduziram os volumes cerebrais. Tais achados implicam que a dosagem de sequências-chave dentro dessas CNV contribuem tanto para a esquizofrenia quanto para o autismo, mas em direções opostas.

O estudo utilizou DNA de 609 indivíduos diagnosticados com esquizofrenia, 120 controles e 168 indivíduos com transtorno do espectro autista (ASD). Especificamente, os pesquisadores procuraram determinar se o DUF1220 está associado a características da esquizofrenia. Eles relatam que os indivíduos esquizofrênicos com sintomas predominantemente "positivos" (como alucinações e delírios) reduziram significativamente o número de cópias de CON1 em comparação com esquizofrênicos com sintomas predominantemente "negativos" (por exemplo, asocialidade e introversão). Essa diferença foi mais pronunciada na população masculina, que também apresentou uma redução significativa no número de cópias do CON1 em esquizofrênicos de sintomas predominantemente positivos em comparação com ASD. De fato, na população esquizofrênica como um todo, diminuir o número de cópias do subtipo de CON1 e HLS1 DUF1220 foram associados linearmente ao aumento dos sintomas positivos. Contrariamente, o aumento do CON1 mostrou associação significativa com o aumento dos sintomas negativos em homens.

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Os autores argumentam que "esses resultados são relevantes para refinar as teorias prevalecentes sobre a relação entre autismo e esquizofrenia … essas teorias incluem uma teoria do fenótipo sobreposto, uma teoria do subtipo e uma teoria diametral dos opostos".

Considerando a sintomatologia negativa na esquizofrenia, a associação entre o aumento do número de cópias CON1 e o aumento dos sintomas negativos nos machos apoiam um modelo em que os sintomas negativos da esquizofrenia e os sintomas do autismo são semelhantes e compartilham fatores de risco genéticos, neste caso aumento do número de cópias CON1. …

Em contraste, porém, é a associação linear altamente significativa entre o número de cópias de CON1 e HLS1 e sintomas positivos. Aqui, o número de cópias diminuídas do subtipo DUF1220 está fortemente associado ao aumento da gravidade dos sintomas positivos. A associação entre o número de cópia CON1 e os sintomas positivos presta apoio, em vez disso, à teoria de que pelo menos alguns componentes do autismo e esquizofrenia representam opostos diametrais uns dos outros.

As associações de número de cópias DUF1220 suportam autismo e esquizofrenia sendo transtornos relacionados. As associações CON1 com sintomas negativos em machos esquizofrênicos e com sintomas sociais / comunicativos em ASD sugerem que esses fenótipos se sobrepõem entre os distúrbios. A associação inversa entre CON1 e sintomas positivos sugere que os sintomas positivos podem ser considerados como um fenótipo oposto ao ASD.

Fonte: Transl Psychiatry. 2015 15 de dezembro; 5: e697. doi: 10.1038 / tp.2015.192.

Como o diagrama do autor acima ilustra, eles argumentam que seus resultados suportam a teoria sobreposição do autismo e esquizofrenia previamente proposta ao discutir sintomas negativos, mas que suas descobertas também confirmam que "a teoria dos opostos diametrais é mais provável quando se considera sintomas de esquizofrenia positivos". Continua sugerindo que é plausível que a esquizofrenia seja considerada um continuum da doença ", onde uma extremidade do continuum apresenta sintomas predominantemente negativos e se sobrepõe com o autismo, enquanto a outra extremidade do continuum possui sintomas predominantemente positivos e não exibe sobreposição com autismo, "embora possa" se sobrepor a outras doenças com sintomas semelhantes ".

Mas como o diagrama acima ilustrando o modelo diamétrico distintivo da doença mental impresso da teoria cerebral sugere, genes não impressos e CNVs, como DUF1220 (para não mencionar os efeitos ambientais) também podem contribuir para o resultado, especialmente na área central de excesso de lapidação . E o fato de que o sexo também desempenha um papel explicaria porque o aumento do CON1 é particularmente associado ao aumento dos sintomas negativos, autistas, nos homens (para quem o ponto de equilíbrio está deslocado na direção autística como ilustrado acima). Além disso, se você interpreta os sintomas "positivos" esquizofrênicos como hiper-mentalistas e "negativos" como hipo-mentalistas , os achados DUF1220 podem ser vistos como não necessariamente incompatíveis com o modelo diametral.

Os autores concluem que eles

já implicaram o número de cópias DUF1220 nos sintomas do autismo e da esquizofrenia, apoiando uma nova direção para a pesquisa sobre etiologia e genética desses distúrbios penetrantes e debilitantes. Finalmente, essas descobertas dão mais apoio à visão de que o autismo e a esquizofrenia são subprodutos prejudiciais da evolução do cérebro humano, resultando em parte do aumento evolutivo rápido e extremo do número de cópias DUF1220 no genoma humano.

(Graças a Bernard Crespi por ter trazido isso à minha atenção.)