Os antipsicóticos pioram a esquizofrenia no longo prazo?

Uma pergunta comum de pacientes com um novo diagnóstico de esquizofrenia que responderam ao tratamento inicial com medicamentos antipsicóticos é se eles devem continuar a levá-los para o resto de suas vidas. Sobre esta questão, a maioria dos psiquiatras mantém a visão conservadora de que sim, a maioria dos pacientes com esquizofrenia deve tomar seus medicamentos para o resto de suas vidas, a fim de evitar a recaída. Se um paciente opta por interromper seus medicamentos, recomenda-se que isso seja feito de forma lenta e cautelosa, sob supervisão médica próxima.

Nos últimos anos, no entanto, as opiniões em contrário foram lançadas na imprensa popular, dando a impressão de um senso crescente de que os medicamentos antipsicóticos podem não ser necessários no longo prazo e que podem até agravar as coisas. No ano passado, uma peça editorial apareceu no The Washington Post com o título provocativo: "Um psiquiatra acha que alguns pacientes são melhores sem drogas antipsicóticas" ^.1 O autor, psiquiatra Sandra Steingard, descreveu como sua visão conservadora sobre o longo prazo O uso antipsicótico mudou dramaticamente depois que ela leu Anatomy of a Epidemic por Robert Whitaker. ² Depois de ler o livro e revisar os estudos citados, concordou com a opinião de Whitaker de que as pessoas com esquizofrenia que ficam em medicamentos antipsicóticos pior do que aqueles que os descontinuam.

Whitaker, um escritor de ciência pelo comércio, construiu um nome para si mesmo argumentando nesta posição enquanto pedia seu livro premiado através de seu próprio site (robertwhitaker.org) e blog (madinamerica.org) e em inúmeras entrevistas na mídia (veja, por exemplo, um entrevista recente da CBC Canadá aqui). Para o seu crédito, Whitaker realizou uma revisão exaustiva dos estudos de acompanhamento de longo prazo ("longitudinal") da esquizofrenia – ele conhece a literatura. E, no entanto, seus vários argumentos foram refutados por vozes respeitadas da psiquiatria acadêmica, incluindo E. Fuller Torrey, Ronald Pies, Daniel Carlat e Andrew Nierenberg. ^3-6

Ao invés de simplesmente "empilhar" para essas respostas, eu quero examinar cuidadosamente a reivindicação específica – Whitaker ou de outra forma – que os medicamentos antipsicóticos pioram a esquizofrenia. Para o registro, eu li Anatomia de uma epidemia quando voltou em 2010. Mas, enquanto minha reação inicial de surpresa e curiosidade era semelhante à do Dr. Steingard, minhas próprias conclusões foram bastante diferentes depois de eu ter analisado a dados. Aqui está o porquê.

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Para começar, sou psiquiatra especialista no tratamento de pacientes hospitalizados com esquizofrenia. Talvez para alguns, isso pode significar que eu sou inerentemente tendencioso pelo complexo industrial psicofarmacêutico, mas também significa que de segunda a sexta-feira nos últimos 15 anos, passei meus dias observando diretamente os efeitos do tratamento antipsicótico em pacientes sob meu Cuidado. Enquanto alguns psiquiatras acham que o trabalho hospitalar com doença mental grave é assustador, muitas vezes digo que meu trabalho é relativamente fácil, porque a única razão mais comum que os pacientes com esquizofrenia acabam no hospital é que eles interrompem seus medicamentos. Eu vi inúmeros pacientes que estavam indo bem em seus medicamentos enquanto pacientes ambulatoriais experimentavam uma recaída na sequência da interrupção da medicação, apenas para recuperar a estabilidade depois de simplesmente reiniciá-los no hospital. Após a alta, quando os pacientes mais tarde pararam seus medicamentos novamente, eles voltaram para o hospital. É um ciclo muito conhecido para qualquer clínico que trabalhe com pacientes que sofrem de esquizofrenia. E sim, eles sofrem – vamos dispensar qualquer noção romântica de que aqueles com esquizofrenia são apenas excêntricos que têm problemas para se adequar aos padrões opressivos da sociedade da normalidade.

Mas determinar o efeito da medicação antipsicótica em sintomas psicóticos e recaídas requer mais do que observação pessoal e experiência, que está sujeita a viés. É por isso que temos centenas, senão milhares de ensaios clínicos, que comparam o tratamento antipsicótico com o placebo no tratamento de sintomas psicóticos agudos. Embora haja certamente havido estudos "negativos" ao longo do caminho – geralmente aqueles em que as taxas de resposta ao placebo eram altas e semelhantes às melhorias com os medicamentos – a maior parte desses estudos, que remontam à década de 1950, mostraram que, em média, os antipsicóticos oferecem consistentemente maior melhora de sintomas psicóticos preocupantes, como delírios e alucinações, em comparação com o tratamento com placebo. Numerosos estudos também demonstraram que, quando os pacientes que estão estabilizados em medicamentos antipsicóticos parar de tomá-los, eles recaem a uma taxa maior dentro de 1 a 2 anos do que aqueles que continuam a tomar medicamentos. Mesmo Whitaker não discute que os antipsicóticos são valiosos para o controle de sintomas no curto prazo.

Dado este efeito antipsicótico demonstrado, é éticamente difícil justificar experiências mais longas controladas por placebo, assim como era errado eruditamente negar o tratamento para a sífilis no infame Experimento Tuskegee que agora é necessário estudar no treinamento de bioética. Mas um punhado de estudos de longo prazo ainda não foram realizados ao longo dos anos e são esses estudos que Whitaker usa para enquadrar sua posição de que os antipsicóticos pioram a esquizofrenia no longo prazo.

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Martin Harrow e colegas publicaram dois artigos que examinaram 139 pacientes com esquizofrenia na Holanda, que estavam dentro ou fora de medicamentos antipsicóticos durante um período de estudo de 20 anos. ^7,8 Em ambas as análises, Harrow descobriu que aqueles que não possuíam antipsicóticos apresentaram menor gravidade da psicose e taxas de recuperação significativamente maiores em comparação com aqueles que tomaram antipsicóticos. Essa descoberta surpreendente levou Harrow a sugerir um "paradoxo de recuperação" no qual os antipsicóticos ajudam no curto prazo, mas podem perder eficácia no longo prazo.

No entanto, muitos estão familiarizados com a frase "associação não prova causalidade" e isso certamente se aplica aqui. Se os pacientes medicados tiveram um desempenho pior a longo prazo, poderia haver outra explicação além de um efeito paradoxalmente tóxico a longo prazo dos medicamentos?

Para explorar esta possibilidade, precisamos discutir brevemente o design do estudo. Em um estudo típico de curto prazo de qualquer medicamento em comparação com o placebo, vários "controles" são usados ​​como parte do método científico para minimizar outros fatores que possam contribuir para um efeito. Por exemplo, como eu discuti em um blogpost anterior, os resultados são classificados de forma "cega" para evitar o viés da expectativa do observador. ⁹ Do mesmo modo, todos os esforços são feitos para equilibrar os fatores que potencialmente contribuem para a resposta ao tratamento (por exemplo, sintomas basais, duração da doença, estado socioeconômico ou marital, etc.) entre os grupos de estudo. Na maioria das vezes, esse equilíbrio é alcançado por "aleatorização" simples, de modo que a atribuição de cada estudo sujeita a um dos dois grupos de tratamento baseia-se puramente em chance. Se a atribuição do grupo é aleatorizada, de modo que existe uma probabilidade igual de ser atribuída à medicação ou ao placebo, então os outros fatores contribuintes tendem a diminuir. É por isso que, para os resultados clínicos, o "estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo" é considerado o "padrão-ouro" para o design do estudo. Quando aprendi métodos de pesquisa como um investigador de ensaios clínicos em desenvolvimento, me ensinaram que a randomização era o ponto de partida mais importante de um estudo controlado. Sem isso, você não pode ter certeza de que as diferenças observadas são devidas aos tratamentos que estão sendo comparados.

Os estudos de Harrow não foram ensaios randomizados. Se um paciente tomou ou não tomou medicamentos antipsicóticos foi simplesmente uma escolha pessoal, de modo que, a longo prazo, aqueles que puderam permanecer fora dos medicamentos antipsicóticos por 20 anos eram um "grupo auto-selecionado". Isso levanta a possibilidade muito real que o grupo não medicado – que não foram "curados" de esquizofrenia e continuou a experimentar sintomas psicóticos leves – poderia ter tido uma forma menos maligna da doença, de modo que os medicamentos não eram absolutamente necessários. E ainda é possível que, se os sujeitos não medicados tenham tomado medicamentos antipsicóticos, eles podem ter feito ainda melhor do que eles. Também é possível que, se os indivíduos medicados não estivessem em antipsicóticos, teriam feito ainda pior. Mas essas possibilidades não foram testadas nos estudos.

Sem aleatorização, é difícil avaliar a direção da "flecha da causalidade" para a associação entre antipsicóticos e desfechos de longo prazo mais desfavoráveis ​​nos estudos Harrow. Ou seja, em vez da conclusão de que os antipsicóticos causaram piora nos pacientes medicados, é tão provável que certas características da doença individual de um paciente, como o tipo ou gravidade de seus sintomas, determinassem se alguém precisava tomar medicamentos antipsicóticos. Desde que o termo "esquizofrenia" foi cunhado há cem anos, considerou-se como uma constelação de diferentes doenças com causas distintas do que uma única doença com uma única causa. Portanto, alguns pacientes têm formas de psicose que se resolvem espontaneamente e aqueles com sintomas crônicos podem ter cursos clínicos marcadamente diferentes. Faz sentido, então, que aqueles com as formas mais refratárias de esquizofrenia ambos tendem a estar em medicamentos, bem como tarifa menos bem do que aqueles que não são. Com base na experiência clínica, esta é uma explicação óbvia para os dados que não requerem um paradoxo sobre medicamentos antipsicóticos.

Ao aconselhar os pacientes a tomar antipsicóticos a longo prazo, os psiquiatras geralmente invocam uma comparação com diabetes, em que medicamentos como a insulina geralmente são necessários indefinidamente. No entanto, alguns pacientes com diabetes tipo II são capazes de perder peso e restaurar a função de insulina do corpo para que não precisem mais de medicamentos. E, no entanto, ninguém está afirmando que a insulina torna o diabetes pior, mesmo que sejam necessárias doses crescentes, pois as células de ilhotas pancreáticas que deterioram a própria insulina do corpo durante o curso natural da doença. É a mesma situação com hipertensão arterial – a medicação a longo prazo é ditada pela persistência da doença e não por algum efeito tóxico de medicamentos anti-hipertensivos.

E assim, apesar do risco ético, o que realmente precisamos responder a questão de saber se os pacientes com esquizofrenia devem permanecer em medicamentos antipsicóticos indefinidamente é um ensaio randomizado e controlado de antipsicóticos no tratamento a longo prazo da esquizofrenia.

Não é surpresa, então, que quando apenas um estudo randomizado foi publicado no ano passado na JAMA Psychiatry, foi encontrado com muita expectativa e fanfarra. Neste estudo, Wunderink e colegas seguiram 257 pacientes com psicose (não apenas esquizofrenia) após 6 meses de tratamento inicial com medicamentos antipsicóticos. ¹⁰ Aqueles pacientes que responderam ao tratamento foram randomizados para a continuação da medicação ou redução / descontinuação do fármaco por 18 meses ¹¹ e mais tarde até 7 anos. A redução / interrupção da dose envolveu diminuir a dose de medicamento "se possível", mas aumentando a dose se os sintomas voltarem a surgir. Na marca de 18 meses, a redução / interrupção da dose resultou em taxas de recaída significativamente maiores em comparação com a manutenção da medicação, mas aos 7 anos, os resultados foram lançados, com maiores taxas de remissão funcional (definida como tendo uma baixa pontuação em uma escala que mede social funcionamento), bem como a remissão funcional e a remissão sintomática em conjunto (com uma baixa pontuação na escala de funcionamento social e outra escala que mede os sintomas psicóticos) no grupo de redução da dose. Não houve diferenças na remissão sintomática isolada entre os dois grupos.

Equipado com os resultados de um estudo randomizado, Whitaker reforçou desde então seu argumento sobre a aparente toxicidade dos antipsicóticos. ¹² Não há surpresa lá. Mas, ao discutir o estudo de Wunderink, Thomas Insel também escreveu em uma peça editorial que "a medicação antipsicótica … pareceu piorar as perspectivas de recuperação a longo prazo" ^.13 Um comentário bastante condenatório considerando que Insel não é apenas um psiquiatra, mas o diretor dos Institutos Nacionais de Saúde Mental.

Mas o estudo Wunderink realmente demonstra alguma coisa sobre antipsicóticos que pioram a esquizofrenia? Examinando o estudo com mais cuidado, deve entender-se que a maioria dos sujeitos no grupo de redução / interrupção da dose do estudo permaneceu na medicação antipsicótica, embora com uma dose reduzida. Alguns interromperam e tiveram que ser reiniciados. Além disso, para os sujeitos no grupo de manutenção da medicação, a dose de medicação também foi diminuída sempre que possível, de modo que alguns deles acabaram completamente fora dos medicamentos também. Desta forma, o estudo não foi tanto uma comparação de estar dentro ou fora de medicamentos, mas uma comparação de estar em doses antipsicóticas superiores versus inferiores. As doses mais baixas ganharam – uma observação honrada pelo tempo que conduziu consistentemente a recomendações clínicas de longa data para usar a dose antipsicótica efetiva mais baixa possível no tratamento da esquizofrenia.

Mas enquanto a alocação do grupo de tratamento inicial foi randomizada, as alterações de dose subseqüentes em ambos os grupos de tratamento foram baseadas na resposta clínica e ocorreram ao capricho dos psiquiatras de tratamento. Portanto, na análise final que indicou que os indivíduos que diminuíram ou descontinuaram com sucesso a medicação antipsicótica, independentemente da atribuição inicial do grupo, apresentaram taxas significativamente maiores de remissão sintomática, remissão funcional e recuperação em comparação com aqueles que permaneceram em doses mais elevadas, esses resultados não foram com base na atribuição aleatória do grupo. Desta forma, o estudo de Wunderink não era realmente um ensaio controlado aleatório, afinal.

Por conseguinte, ao invés de apoiar uma hipótese paradoxal de toxicidade antipsicótica a longo prazo, os resultados dos estudos por Wunderink e Harrow poderiam ser melhor explicados pela hipótese de que as diferenças na gravidade da doença ou no tipo de sintoma determinam em que medida é necessária a medicação antipsicótica a longo prazo . Por exemplo, além do estado antipsicótico, o estudo de Wunderink descobriu que os sintomas negativos menos graves (por exemplo, amotivação, asocialidade, alogia, etc.) e não vivendo sozinhos foram associados à recuperação. Tais fatores podem ajudar a prever quem precisa de medicamentos antipsicóticos no longo prazo.

Se a associação entre tratamento antipsicótico e resultado mais desfavorável pode ser explicada por duas direções opostas de causalidade, como você decide o que acreditar? Nesses casos, tendemos a ser vítimas de algo chamado "viés de confirmação" – interpretando os dados com base em nossas próprias noções preconcebidas. Whitaker, que foi chamado de "amor do movimento de antipsiquiatria" ¹⁴ e estabeleceu uma carreira de sucesso na premissa de que os antipsicóticos pioram a esquizofrenia, provavelmente fará suas armas. Da mesma forma, os psiquiatras que testemunharam melhorias a curto e longo prazos em medicamentos antipsicóticos, bem como reincidências inevitáveis ​​quando os pacientes pararem seus medicamentos, vão ficar com os nossos.

Talvez tenhamos que aguardar um verdadeiro julgamento controlado aleatório para responder a questão mais claramente. Mas, entretanto, um ponto de vista de equilíbrio parece apropriado.

Enquanto os medicamentos antipsicóticos representam uma pedra angular importante no tratamento da esquizofrenia, precisamos desesperadamente de medicamentos mais seguros e eficazes. Esses medicamentos são paliativos e não curativos, de modo que mesmo uma boa resposta muitas vezes deixa um paciente com sintomas residuais, comprometimento funcional e uma variedade de efeitos colaterais que variam de mero irritante a risco de vida. Isso ajuda a explicar por que, as questões de randomização de lado, as de medicação antipsicótica não foram tão bem nos estudos de longo prazo discutidos acima.

Além disso, embora muitos clínicos que enfrentam essas limitações na eficácia dos medicamentos antipsicóticos muitas vezes tendem a aumentar a dose de medicamentos por desespero, errando ao lado de doses mais baixas e reduzindo a polifarmácia (o uso de múltiplos antipsicóticos juntos) é provavelmente o melhor para a maioria pacientes.

Além disso, está agora bem estabelecido que a psicoterapia e outras intervenções "psicossociais", como o emprego apoiado, devem ser integradas ao tratamento da esquizofrenia, a fim de otimizar a recuperação. Já não é suficiente que a maioria dos pacientes com esquizofrenia seja vista por um psiquiatra algumas vezes ao ano por "med cheques" de 15 minutos.

Finalmente, tanto a experiência clínica quanto os estudos de longo prazo sugerem que alguns pacientes podem, de fato, fazer sem medicação antipsicótica de longo prazo. De fato, eu parei medicamentos antipsicóticos em várias ocasiões sem dificuldades subseqüentes, particularmente quando, após uma revisão cuidadosa, questionei o diagnóstico prévio de esquizofrenia de um paciente. Tais pacientes com esquizofrenia questionável acabam por estudos de pesquisa, de modo que é compreensível que estudos não randomizados avaliem a efetividade da interrupção da medicação em pacientes auto-selecionados.

É claro que cada paciente quer ter o tipo de esquizofrenia que não requer medicamentos de longo prazo, assim como todos os pacientes querem não ter esquizofrenia. Infelizmente, essa esperança não prevê o benefício e a necessidade de medicação antipsicótica. Nem a crença infundada de que os antipsicóticos causam um agravamento da esquizofrenia no longo prazo.

Referências

1. Steingard S. Um psiquiatra pensa que alguns pacientes são melhores sem drogas antipsicóticas. O Washington Post, 12/6/2013. http://www.washingtonpost.com/national/health-science/a-psychiatrist-thi…

2. Whitaker R. Anatomia de uma epidemia: balas mágicas, drogas psiquiátricas e o surgimento surpreendente de doenças mentais na América. Nova York, Crown Publishers, 2010.

3. http://www.psychiatrictimes.com/psychopharmacology/better-without-antipsychotic-drugs

4. http://www.psychiatrictimes.com/articles/there-really-%E2%80%9Cepidemic%…

5. http://carlatpsychiatry.blogspot.com/2011/01/robert-whitakers-anatomy-of-epidemic.html

6. http://commonhealth.wbur.org/2011/01/whitaker-psychiatry-epidemic

7. Harrow M, Jobe TH, Faull RN. Todos os pacientes com esquizofrenia precisam de tratamento antipsicótico de forma contundente ao longo da vida? Um estudo longitudinal de 20 anos. Medicina psicológica 2012; 42: 2145-2155.

8. Harrow M, Jobe TH, Faull RN. O tratamento da esquizofrenia com medicamentos antipsicóticos elimina ou reduz a psicose? Um estudo multi-follow-up de 20 anos. Medicina psicológica (março de 2014) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25066792

9. http://www.psychologytoday.com/blog/psych-unseen/201406/the-blind-leadin…

10. Wunderink L, Nieboer R, Wiersma D, Sytema S, Nienhaus FJ. Recuperação na psicose do primeiro episódio remitido aos 7 anos de seguimento de uma redução precoce da dose / descontinuação ou estratégia de tratamento de manutenção. JAMA Psychaitry 2013; 70: 913-920.

11. Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S et al. Descontinuação orientada versus tratamento de manutenção na psicose do primeiro episódio remitido: taxas de recaída e resultado funcional. J Clin Psychiatry 2007; 68: 654-661.

12. http://www.madinamerica.com/2013/07/harrow-wunkerlink-open-dialogue-andan-development-de-semissão-de-evidência-para-um-new-standard-of-care/

13. http://www.nimh.nih.gov/about/director/2013/antipsychotics-taking-the-lo…

14. http://www.peteearley.com/2013/07/01/nami-convention-coverage-robert-whi…