A vinda científica da idade de um conceito antigo: Hormesis

Quando uma pequena dose tem o poder de curar

“Snap the Whip”, de Winslow Homer, 1872, um dos favoritos de Homer. Os pais não devem superproteger as crianças dos pequenos estresses da vida. Pode haver uma “bênção em um joelho esfolado”.

Fonte: Museu Metropolitano de Arte, Domínio Público

“Se os pais correm para resgatá-los do sofrimento, as crianças não têm a oportunidade de aprender que podem sofrer e se recuperar sozinhas”, escreve Wendy Mogel em seu livro apropriadamente intitulado A Bênção de um Joelho Esfolado. (2001) Ela continua: “Os pais precisam preparar as crianças para condições adversas ensinando-as a tolerar alguns estresses e extremos”. O sentimento de Mogel é semelhante ao lema de 1888 de Friedrich Nietzsche: “… mesmo em uma ferida há poder para curar … o vigor cresce através de uma ferida ”( Prefácio ao Crepúsculo dos Ídolos ) e sua máxima mais comumente citada,“ O que não me destrói me faz mais forte. ”( Máximas e Setas , do Crepúsculo dos Ídolos) Exposição a algum grau de estresse, (ie , uma perturbação da homeostase) com a qual uma criança ou um adulto pode lidar com sucesso, é uma marca de resiliência. (Para uma discussão mais completa sobre o estresse, veja meu blog anterior, Os Efeitos Obliterativos, Deslocantes do Estresse, https://bit.ly/2C7UeWO.)

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Paracelso, alquimista e médico nascido em 1493, acreditava que a alquimia deveria ser usada para preparar medicamentos.

Fonte: Wellcome Trust Images, Public Domain

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A quantificação da exposição envolve o conceito de dose e foi descrita ao longo da história. Os gregos antigos escreveram “Nothing in Excess” no Templo de Apolo em Delfos. (Tsatsakis et al., Toxicology Reports , 2018), e o médico e alquimista do século 16, Paracelsus, escreveu: “Todas as coisas são venenosas, e nada é sem veneno; apenas a dose não transforma nada em veneno ”(citado em Gohlke e Allison, Obesity , 2013; Pai-Dhungat e Parikh, Revista da Associação de Médicos da Índia , 2015). Foi, no entanto, o fisiologista do século XIX Claude Bernard quem primeiro escreveu sobre resposta à dose. (Tsaksakis et al, 2018)

Mais tarde, no século 19, o professor de farmacologia Hugo Schulz, trabalhando com levedura, observou que cerca de uma dúzia de desinfetantes pareciam estimular a levedura em baixas concentrações, inibindo seu metabolismo em concentrações mais altas. (Calabrese, Mutation Research , 2002; Calabrese, International Journal of Molecular Sciences , 2018) Schulz interpretou essa resposta bifásica como o “princípio explicativo” da homeopatia. (Calabrese, Microbial Cell, 2014.) A homeopatia é um ramo de estudo, proposto pela primeira vez pelo médico Samuel Hahnemann (1755-1843), cujas principais doutrinas são “como curas semelhantes” e substâncias são capazes de reter sua eficácia biológica mesmo após substanciais repetições. diluições. (Ernst, British Journal of Farmacologia Clínica , 2002) Agora considerado uma pseudociência com resultados não superiores ao placebo, foi imensamente controverso e uma grande ameaça para a medicina tradicional então. (Ernst, 2002) Schulz, ao identificar sua resposta bifásica com a homeopatia, cometeu um erro de fim de carreira. Ele ficou completamente desacreditado e marginalizado por seus colegas médicos e, com isso, sua descoberta. (Calabrese, 2014) Durante décadas, pesquisadores e clínicos aceitaram que a dose de medicamento seguia um padrão linear, “gerando enorme ignorância no conhecimento das respostas na faixa de baixas doses”. (Bhakta-Guha e Efferth, Pharmaceuticals , 2015)

Samuel Hahnemann, médico e fundador da Homeopatia, agora considerado uma pseudociência com resultados não superiores ao placebo. Esta estátua de bronze de Charles Henry Niehaus foi dedicada em 1900 e é um memorial para ele em Scott Circle, Washington, DC.

Fonte: Wikimedia Commons / licenciado sob Creative Commons Attribution 2.0 Genérico

Somente depois que o pesquisador Charles Southam, trabalhando em uma tese sobre a silvicultura (1941), surgiu o conceito do que veio a ser chamado de curva dose-resposta ressuscitada. Southam, que mais tarde se tornou médico, estudou os efeitos de um extrato do cedro vermelho ocidental em fungos invasivos. Ele descobriu que um extrato de água quente dessa árvore era tóxico para os fungos, mas depois de várias diluições (isto é, uma concentração muito baixa), esse mesmo extrato realmente estimulava o crescimento dos fungos. Sua tese original, em que ele usou pela primeira vez o termo hormesis , do grego antigo, ansiedade, desejo, colocado em movimento, (Tsatsakis et al, 2018) está disponível na internet (ver Stone et al, Dose Response , 2018 para o link) e mais facilmente disponível do que o papel que ele publicou com John Ehrlich na revista Phytopathology em 1943. (Ainda aguardando empréstimo entre bibliotecas!)

O conceito de hormese teve um “ressurgimento” na década de 1980, quando a Agência de Proteção Ambiental (EPA) e outras agências reguladoras se interessaram em estimar os riscos de câncer e usaram hormese para questionar, após contaminação tóxica, “quão limpo é limpo?” (Calabrese, 2002)

Embora alguns pesquisadores sustentem que não há uma definição clara de hormese (Mushak, Science of the Environment Total, 2013; Tsatsakis et al, 2018), a maioria aceita que “define uma relação dose-resposta de duas fases”, na qual doses baixas estimulam um efeito benéfico e altas doses têm um efeito inibitório ou tóxico. (Zimmermann et al, Microbial Cell, 2014) Mas nem todos concordam que a baixa dose de estimulação é necessariamente um efeito benéfico e “estímulo não deve ser confundido com benefício”. (Mushak, 2013) Por exemplo, quando as bactérias são tratadas com um “ dose sub-letal ”de antibióticos, eles podem desenvolver“ uma onda de populações resistentes ”. (Zimmermann et al, 2014)

“A Dança da Morte: o Boticário”, tinta colorida de Thomas Rowlandson, 1816. “Eu tenho um segredo para curar cada doença …”

Fonte: Wellcome Trust Images, licenciado sob Creative Commons 4.0

A hormese, em geral, é considerada um eustresse – bom estresse – e pode ser aplicada não apenas às toxinas, mas também a outras perturbações da homeostase, incluindo as causadas por estresses químicos, térmicos e radiológicos. (Murugaiyah e Mattson, Neurochemistry International , 2015; Gems and Partridge, Cell Metabolism , 2008) Por exemplo, reflete a resiliência adquirida (análoga ao conceito de imunidade adquirida ) (Stone et al 2018) que se desenvolve com baixas doses de luz solar, fitoquímicos, exercícios e restrição calórica com nutrição adequada, ou seja, “os estresses da vida cotidiana” (diferenciados de doses muito altas desses mesmos estresses que são tóxicos). Pode até ajudar a explicar a chamada hipótese da higiene , a saber: que alergias e asma são mais comuns hoje em dia porque as crianças são inicialmente menos expostas a alguns patógenos. (Hems and Partridge, 2008) A hormese cria uma curva dose-resposta em forma de U ou em forma de J (ou em forma de U invertido ou em J) (Stone et al, 2018), algumas vezes chamada de curva bimodal ou bidirecional. .

O maior cedro vermelho ocidental conhecido. Foi em um extrato do Cedro Vermelho Ocidental que Southam fez experimentos com fungos e encontrou baixa dose de estimulação e alta dose de inibição, o padrão que ele chamou de “hormesis”. Foto de Wsiegmund.

Fonte: Wikipedia Commons / GNU Free Documentation License, Creative Commons, Atribuição-Compartilha Igual 3.0 Não Adaptada

Essa relação dose-resposta de hormese tem sido chamada de “o aspecto mais importante da toxicologia” e tem sido ignorada há muitos anos como um “ponto cego histórico da toxicologia”. (Calabrese, EMBO Reports, 2004) implicações significativas ”para o desenvolvimento de medicamentos e resistência a doenças, finalmente“ chegou à idade científica ”. (Calabrese, 2018) Por exemplo, muitos medicamentos, incluindo aqueles usados ​​para tratar ansiedade, epilepsia e Doença de Alzheimer, apresentam características horméticas. (Calabrese, 2018) O mesmo acontece com a produção de cortisol em nosso corpo: há efeitos bifásicos de nossos glicocorticóides, incluindo um papel no aumento da função sináptica e plasticidade adaptativa (por exemplo, mediando a remodelação dendrítica). (McEwen , Chronic Stress , 2019)

Um paciente que sofre os efeitos adversos do tratamento com arsênico. Litografia colorida, ca. 1850. Às vezes, uma dose muito pequena de uma substância pode ser terapêutica, enquanto uma dose grande pode ser tóxica. Crédito: James Morison.

Fonte: Wellcome Trust Images / Public Domain

O aspecto mais previsível da hormese é que seus efeitos estimuladores de baixa dose são “tipicamente modestos”, mas a resposta é independente do modelo biológico, do ponto final ou do agente indutor. (Calabrese, 2018) Devido à resposta modesta, a hormese pode não ser detectada ou ser difícil de replicar e detectá-la depende da qualidade do desenho da pesquisa, do número de doses / concentração, do espaçamento de dose ao administrar a dose baixa, e o poder estatístico do estudo. (Calabrese e Mattson, Nature Partner Journals , 2017) Além disso, existem vários tipos de dosagem, incluindo a dose de exposição, a dose absorvida, a dose administrada e a dose biologicamente eficaz. (Tsatsakis et al, 2018)

Frasco de medicamentos para pílulas de mercúrio, Itália, 1731-1770. Anos atrás, o mercúrio era usado para tratar a sífilis, mas claramente em altas doses é bastante tóxico.

Fonte: Wellcome Trust Images, Museu da Ciência, Londres.

Linha de fundo : A curva dose-resposta de hormese, reflexo da estimulação de dose baixa benéfica e alta dose de inibição (isto é, toxicidade), foi frequentemente negligenciada ou ignorada durante anos por causa de sua associação inicial com a pseudociência da homeopatia. Embora a pesquisa envolvendo um extrato diluído de uma árvore e seu efeito sobre fungos invasivos no início da década de 1940 renovasse o interesse pelo fenômeno da dose-resposta, não foi até a década de 1980, no contexto de poluentes ambientais, que a hormese foi amplamente estudada. Hoje existem literalmente milhares de exemplos de hormese. O conceito pode até ter relevância para a criação dos filhos: permitir que as crianças experimentem um pouco de estresse, como um joelho sem pele, pode permitir que elas suportem a exposição a estresses muito maiores na vida. Às vezes o vigor cresce através de uma ferida e uma pequena dose tem o poder de curar.