Imprinting e Epigenetics of the Brain and Sleep

De acordo com a Análise Anual de Neurociências de 2016, "o cérebro emergiu como um alvo principal de impressão genômica, gerando um grande interesse em como esta regulação epigenética fornece controle transcricional estável do desenvolvimento e comportamento neural". Os autores acrescentam: "a importância da impressão Os genes na função cerebral são evidenciados pelas devastadoras condições neurológicas e comportamentais "resultantes de mutações nos genes em questão.

Fonte: C.Badcock

Como esta revisão observa, a impressão – a expressão de um gene de apenas uma cópia parental e não a outra – é a chave para duas síndromes aparentemente desconectadas: Prader-Willi e Angelman. A síndrome de Prader-Willi resulta da perda de uma série de genes expressados ​​paternalmente no cromossomo 15. A síndrome de Angelman está ligada ao padrão oposto de imprinting e aos sintomas diametralmente opostos (esquerda).

Entre essas diferenças diamétricas é a descoberta de que, enquanto as crianças de Angelman estão ativas e hiperativas, as Prader-Willi são sonolentas e letárgicas (algo que se encaixa no modelo de imprinência do conflito se você vê o primeiro como o pior medo de cada mãe e o último como mais preferível dela). Além disso, como outro estudo recente aponta,

Os genes impressos desempenham um papel crucial na placenta e no desenvolvimento pré-natal e, após o nascimento, demonstraram controlar importantes funções metabólicas e fisiológicas (por exemplo, termogênese), bem como processos comportamentais e cognitivos. Os genes impressos têm papéis importantes durante o período perinatal, que é uma janela de tempo crucial no desenvolvimento, para a formação e integração de todos os sistemas biológicos, incluindo o controle homeostático do sono e a formação do relógio interno (circadiano).

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Este autor conclui: "Em conjunto, esses resultados indicam que os genes impressos maternos e paternos controlam significativamente o sono REM, o que pode ocorrer através do controle de variações circadianas de termorregulação". Na verdade, também há evidências de que a impressão pode afetar o principal concomitante psicológico do REM ou do sono dos movimentos oculares rápidos, sonhando: quando os centros do cérebro são ativos em sonhos onde os genes paternos são preferencialmente expressos, como o hipotálamo e as amígdalas, surgem impulsos agressivos por parte do sonhador. No entanto, quando predominantemente os centros cerebrais maternos são ativados nos sonhos, como o prosencéfalo e o neo-córtex, os impulsos agressivos são inibidos e cooperativos e pró-sociais expressados. *

Como também mostrei em uma publicação recente, a Igf2 é o gene impresso clássico, que codifica para o fator de crescimento insulino-like 2 (IGF2) e representa iconicamente o próprio interesse genético do pai no consumo de recursos maternos de sua prole durante a gestação e o crescimento por ser expressado paternalmente. E, de forma gráfica, a Igf2r expressada maternalmente em camundongos a contradiz, como diagrama em outra postagem. De fato, como observa o artigo da Revista Anual , a regulação do peso do adulto por genes impressos geralmente envolve genes expressados ​​maternalmente contribuindo para o peso reduzido em função da taxa metabólica e da ingestão de alimentos, enquanto os genes que compõem a paternidade contribuem para aumentar o peso. No entanto, o IGF2 é expresso a partir de cópias de ambos os pais no plexo coroideo do cérebro e nos compartimentos vasculares, e preferencialmente é expressado maternal em outras regiões do cérebro, cujo tamanho superior pode ser crítico para suas interações com o cérebro límbico primariamente presumivelmente prescrito, como expliquei na mesma publicação.

Nem o papel de Igf2 é limitado ao controle do crescimento. Após a aquisição de uma memória, ela permanece lábil durante várias horas durante a consolidação. No hipocampo do rato, IGF2 aumenta nas horas após o treinamento, o que é necessário para a consolidação da memória. Além disso, a administração desse hormônio de crescimento após o treinamento melhora a consolidação da memória. A recuperação da memória dentro de alguns dias da aprendizagem retorna a um estado lábil, permitindo a consolidação, que também é aprimorada pela administração do IGF2. O IGF2 também promove a neurogênese adulta e é regulado para baixo em animais que apresentam comportamento deprimido após o estresse crônico. Significativamente, a expressão excessiva de IGF2 no giro dentado inverte esses comportamentos.

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Como observam os autores,

As células estaminais neurais (NSCs) da zona ventricular proliferam assimetricamente para produzir neurônios ou glia diferenciados ou para gerar células progenitoras intermediárias (IPCs), que se dividem de forma simétrica para produzir IPCs ou neurônios (…). As decisões de destino do NSC são altamente reguladas por genes impressos através de intrincadas vias de controle.

O sistema dopaminérgico do meio do cérebro desempenha um papel crítico no controle e modulação de comportamentos emocionais, motivacionais e cognitivos, além de movimentos voluntários. O desenvolvimento deste sistema é direcionado particularmente por genes impressos. No desenvolvimento do cérebro, a migração neuronal para locais apropriados é essencial para o estabelecimento de identidade adequada e conectividade funcional. Como os autores explicam em detalhes, isso é mediado por processos celulares que são altamente influenciados pela impressão genômica. Por exemplo, a ausência do gene Peg3 expresso paternalmente resulta em apoptose aumentada (morte celular programada) nas regiões do prosencéfalo, estriatal, amígdala e hipotalâmicas. Como os autores comentam, "essas anormalidades variam entre homens e mulheres, sugerindo que a função Peg3 regula o estabelecimento de dimorfismos sexuais".

Fenotipos do mouse influenciados por genes impressos. Os genes associados a fenômenos metabólicos, sociais, emocionais e cognitivos específicos estão listados. Os genes preferencialmente expressos a partir do alelo maternal e paterno aparecem em vermelho e azul, respectivamente. Os genes impregnados expressos mono-allelicamente fortes e tendenciosos estão em negrito. Linhas com pontas de flecha e extremidades entalhadas indicam estimulação e inibição, respectivamente, do fenótipo dado, enquanto as linhas com extremidades quadradas indicam funções que não podem ser definidas como aprimoramento ou redução.

Fonte: Perez JD, et al. 2016, Annu. Rev. Neursci. 39: 347-84

Como ilustra a figura acima, estudos de mutantes de ratos e distúrbios humanos descobriram o vasto significado da impressão genômica no cérebro pós-natal, abrangendo todas as funções neurais adultas essenciais, de elementos-chave da transmissão sináptica e plasticidade ao controle do equilíbrio energético e do metabolismo, como bem como comportamentos emocionais, sociais e cognitivos. A transmissão sináptica subjacente à propagação de informações em todo o cérebro e direciona a fiação adequada de circuitos neuronais. Múltiplos genes impressos participam na transmissão basal e modificações dependentes da atividade da excitabilidade neuronal. De fato, a impressão genômica desempenha um papel fundamental na regulação do crescimento e do equilíbrio energético durante o desenvolvimento embrionário e placentário, bem como nos tecidos não neuronais. Em última análise, o cérebro controla o equilíbrio energético e o metabolismo de todo o organismo, e esta função homeostática é realizada primariamente pelo hipotálamo, que detecta estados de energia internos e orquesta as respostas viscerais.

Monoallelic e genes parentericamente tendenciosos no mouse. (a) Aumento cumulativo no número de genes impressos relatados na literatura.

Fonte: Perez JD, et al. 2016, Annu. Rev. Neursci. 39: 347-84

Como a figura adicional deixada ilustra, o número de genes impressos descobertos aumenta o tempo todo. Mas, como observa esta revisão, a impressão genômica agora é vista como um contínuo do controle clássico de um único pai em um extremo a uma expressão parental fraca e tendenciosa no outro. Isso faz sentido com o fato de que as análises genéticas de defeitos comportamentais e neurológicos destacam que o desenvolvimento e a função normal do cérebro exigem uma boa regulação das dosagens de genes, de modo que mesmo pequenos desvios podem perturbar o equilíbrio das vias biológicas que eles controlam, levando a um golpe disfunções neurais, como exemplificado pelas síndromes Angelman e Prader-Willi acima.

Seja o que for que você possa dizer, essas revisões ajudam um longo caminho a estabelecer a afirmação fundamental de que a impressão genômica é um fator chave no desenvolvimento do sono e do cérebro, tanto normal como patológico.

(Graças a Amar Annus por toda sua ajuda com isso.)