Hoje, o New York Times publicou um ensaio editorial de Peter Kramer intitulado "In Defence of Antidepressants" na primeira página da seção de revisão de domingo.
Em Anatomy of a Epidemic , escrevi sobre a necessidade de nossa sociedade ter uma discussão sincera sobre os méritos dos medicamentos psiquiátricos, e em seu ensaio, o Dr. Kramer sugere que ele pegou sua caneta em resposta a recentes "debunkings" da drogas. Em particular, ele observou o "debriefing especialmente de alto perfil" que ocorreu no mês passado na New York Review of Books quando "Marcia Angell, ex-redatora em chefe do New England Journal of Medicine , manteve favoravelmente a premissa de que" as drogas psicoativas são sem utilidade.' "Meu livro Anatomy of a Epidemic foi um dos três analisados pelo Dr. Angell e, como escrevi em Anatomia , acho que o que nossa sociedade precisa desesperadamente é uma discussão sincera sobre o que a ciência nos informa sobre os méritos dos medicamentos psiquiátricos. Como tal, parece valer a pena examinar o ensaio do Dr. Kramer com essa luz.
Aqui está a questão que precisamos nos perguntar: o ensaio compreende ainda mais o que a ciência nos informa sobre os méritos dos antidepressivos? Ou confia em uma falsa representação da ciência para proteger a imagem das drogas?
Em seu ensaio, o Dr. Kramer escreve especificamente sobre a pesquisa conduzida por Irving Kirsch, um psicólogo da Universidade de Hull no Reino Unido, que detalhou suas descobertas em seu livro The New Emperor's Drugs (que também foi revisado pelo Dr. Angell). Ele também escreve sobre um estudo de Robert DeRubeis, um psicólogo da Universidade de Penn, que foi publicado na JAMA em 2010.
Primeiro, o trabalho de Kirsch e a revisão do Dr. Kramer.
As novas drogas do imperador
Em sua pesquisa, Kirsch analisou os resultados de ensaios financiados pela indústria submetidos à Food and Drug Administration para quatro antidepressivos: Prozac, Effexor, Serzone e Paxil. Como observou Kirsch, esses ensaios – com uma exceção – foram realizados em pacientes que, na entrada do estudo, estavam severamente deprimidos. Em 34 dos 35 ensaios analisados por Kirsch, o escore de linha de base médio para os pacientes foi de 23 ou mais na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HDRS), que é uma pontuação característica de "depressão muito grave".
Uma das razões pelas quais as empresas farmacêuticas procuram inscrever pessoas que estão muito deprimidas em seus ensaios clínicos é porque sabem que é neste grupo de pacientes que suas drogas são mais prováveis de mostrar um benefício em relação ao placebo. Uma vez que a FDA aprovou seus medicamentos, as empresas farmacêuticas podem então comercializá-los para pessoas com depressão leve, independentemente de os medicamentos serem eficazes nessa população. Na maioria dos ensaios financiados pela indústria de ISRS, os pacientes tiveram que ter um escore basal de pelo menos 20 no HDRS, o que significava que aqueles com depressão leve a moderada estavam explicitamente excluídos.
Em sua revisão dos dados do FDA para as quatro drogas, Kirsch descobriu que os sintomas nos pacientes medicados caíram 9,6 pontos no HDRS, contra 7,8 pontos para o grupo placebo. Esta era uma diferença de apenas 1,8 pontos, e o Instituto Nacional de Excelência Clínica na Grã-Bretanha determinou anteriormente que era necessária uma diferença de placebo-placebo de três pontos na escala de Hamilton para demonstrar um "benefício clinicamente significativo". Kirsch descobriu que era apenas em pacientes muito deprimidos – basicamente aqueles com um índice de HDRS de base superior a 28 – que os medicamentos proporcionaram um benefício clinicamente significativo.
Na página 31 de seu livro, Kirsch escreve: "Ao examinar os escores de depressão basais (ou seja, as medidas de como os pacientes estavam deprimidas antes do início clínico), a primeira coisa que percebemos foi que todos, exceto um dos ensaios, foram conduzidos com pacientes cujas pontuações os colocam na categoria de depressão "muito severa". . . Em outras palavras, nossos achados de uma diferença clinicamente insignificante entre o fármaco e o placebo foram baseados principalmente em dados desses pacientes que são os mais deprimidos de acordo com o esquema de classificação APA e NICE ".
Então, como o Dr. Kramer, em seu ensaio, "defende" antidepressivos à luz do relatório de Kirsch? Vamos examinar esse ponto-a-ponto.
Primeiro, ele escreve que Kirsch "descobriu que enquanto as drogas superaram os placebos para depressão leve e moderada, os benefícios eram pequenos". Isso, é claro, não é o que Kirsch encontrou. Os estudos não envolveram pacientes com depressão leve a moderada (exceto para um estudo.) O que Kirsch descobriu foi que, nos ensaios da FDA, os antidepressivos não superaram o placebo, de maneira significativa clínico, para pacientes com depressão grave.
Isso, é claro, é uma descoberta que faria com que os leitores se perguntassem seriamente sobre os méritos das drogas. Mas, ao invés de escrever sobre as descobertas reais de Kirsch, o Dr. Kramer criou uma frase que diz sobre como os medicamentos oferecem um pequeno benefício, mesmo em pacientes leves a moderados. Como tal, ele está tranquilizando os leitores – mesmo que falsamente assim – que os antidepressivos fornecem um benefício para o universo maior de pacientes que tomam essas drogas. E a implicação é que o benefício deve ser bastante marcado para os pacientes gravemente deprimidos.
Depois de ter deturpado as conclusões de Kirsch, o Dr. Kramer escreve que "o problema com a análise de Kirsch – e nenhum dos principais relatórios de imprensa considerou essa lacuna – é que o material da FDA é adequado para responder a perguntas sobre depressão leve". . Kramer explica que "as empresas que se apressam para obter medicamentos no mercado tiveram um incentivo para executar ensaios rápidos e negligentes" e, com pressa, eles "freqüentemente [inscrevem] indivíduos que realmente não têm depressão". pacientes não deprimidos que então se contam nos resultados do teste como respondedores com placebo, porque, Dr. Kramer escreve: "nenhuma surpresa – semanas na estrada não estão deprimidas".
Eu tenho que confessar que este é um parágrafo que tirou meu fôlego. Dr. Kramer parece que a revisão de Kirsch se concentra na depressão leve a moderada (não); então ele explica que a razão pela qual Kirsch descobriu que as drogas fornecem apenas um ligeiro benefício para os pacientes nos ensaios da FDA é que as empresas farmacêuticas inscrevem pacientes que não estão realmente deprimidos (quando de fato os critérios do estudo exigiam que os pacientes fossem gravemente doente); e, finalmente, conclui que, quando esses pacientes não deprimidos terminam no grupo placebo do estudo, eles aparecem como melhorados e, portanto, como respondedores com placebo. A "melhoria" do grupo placebo, escreve o Dr. Kramer, "pode não ter nada a ver com a fé nas pílulas falsas; é um artefato do processo de recrutamento ".
Assim, os leitores da peça do New York Times só podem concluir: os ensaios financiados pela indústria utilizados para a aprovação da FDA foram realizados em grande parte em pacientes com depressão leve ou em pacientes que não estavam deprimidos, e é por isso que a as drogas apenas diminuíram ligeiramente o placebo. Os resultados teriam sido marcadamente diferentes em pacientes que estavam realmente deprimidos. Além disso, mesmo nestes testes defeituosos, os antidepressivos produziram um pequeno benefício no grupo leve a moderado.
Lavatórios de Placebo e Desenhos de avaliação tendenciosos
Agora vamos à análise do Dr. Kramer sobre o estudo de Robert DeRubeis e seus colaboradores.
Como seria de esperar, as empresas farmacêuticas, de fato, criam seus testes de forma esperada para suprimir a taxa de resposta ao placebo. Isso é feito através do que é conhecido como um período de lavagem com placebo, que pode durar alguns dias a duas semanas. Todos os pacientes matriculados no estudo – que podem ter que retirar um antidepressivo em que eles podem estar – recebem um placebo em forma de cego único (os investigadores sabem que é um placebo, os pacientes não.) Aqueles que melhoram no placebo nesta fase de lavagem são excluídos do estudo. Somente aqueles que não respondem a um placebo são randomizados para o julgamento. Como tal, os ensaios com este design podem ser melhor descritos como "fármaco versus inicial não respondedores para o placebo", e é claro que este é um projeto que deve reduzir o número de respondedores de placebo nos resultados finais.
Em sua pesquisa, o DeRubeis pesquisou a literatura publicada para ensaios de pacientes com uma ampla gama de gravidade dos sintomas (e, portanto, não apenas pacientes gravemente doentes), e também para ensaios que não usaram uma fase de lavagem com placebo para suprimir a resposta ao placebo. Ele encontrou seis estudos que atendiam a esse critério e analisaram os resultados coletivos. Aqui é o que ele e seus colaboradores concluíram: "Os verdadeiros efeitos de drogas – uma vantagem da medicação antidepressiva em relação ao placebo – eram inexistentes para desprezíveis entre pacientes deprimidos com sintomas basais moderados, moderados e até severos, enquanto que eram grandes para pacientes com sintomas muito graves ".
Então, como o Dr. Kramer "defende os antidepressivos" à luz desse estudo? Novamente, vamos, ponto a ponto.
Primeiro, Dr. Kramer lança o que melhor pode ser descrito como um ataque ad hominem. Ele afirma que os críticos questionaram "aspectos da matemática de DeRubeis", que é uma sutil sugestão de que DeRubeis confundiu suas figuras para obter os resultados que ele queria. Mas o Dr. Kramer não fornece nenhuma informação sobre quem realmente criou tais críticas, nem fornece nenhuma evidência de que haja um problema com as habilidades de matemática da DeRubeis.
Em segundo lugar, o Dr. Kramer escreve que a DeRubeis concluiu que "os medicamentos eram melhores para a depressão muito grave e tinham apenas pequenos benefícios para a depressão leve". Como foi o caso da revisão do trabalho de Kirsch, o Dr. Kramer aqui não está resumindo com precisão a DeRubeis conclusões. DeRubeis descobriu que "os efeitos verdadeiros da droga eram inexistentes para desprezíveis entre os pacientes deprimidos com sintomas basais moderados, moderados e até severos". A sentença do Dr. Kramer em vez disso diz que os medicamentos ajudam todos os pacientes ao longo de um espectro – um pequeno benefício para a depressão leve, marcado benefício para formas mais graves.
Em terceiro lugar, o Dr. Kramer escreve que o DeRubeis analisou estudos que "intencionalmente maximizaram os efeitos do placebo". Aqui, o Dr. Kramer está transformando o design tendencioso dos ensaios financiados pela indústria, que empregaram um washout de placebo para suprimir o efeito placebo, em um exemplo de bom design, e ele está afirmando que os seis estudos que não empregaram um washout de placebo foram, em essência, tendenciosos contra os antidepressivos.
Juntos, a revisão de Kirsch dos dados do FDA e a meta-análise de estudos de DeRubeis publicados em revistas médicas contam uma história semelhante. Em estudos clínicos, os antidepressivos regularmente não proporcionam um benefício clinicamente significativo em relação ao placebo para pacientes com depressão leve, moderada e até grave. Mas essas drogas oferecem um benefício significativo para pacientes gravemente doentes. Suas descobertas resultam de uma revisão exaustiva da pesquisa, tanto publicada como não publicada, e, portanto, pode ser vista como um olhar aprofundado sobre o que a ciência tem a dizer sobre a eficácia a curto prazo dos antidepressivos.
Mas os leitores de "In Defence of Antidepressants" não aprenderam nada disso. Em vez disso, o Dr. Kramer interpretou erroneamente seu trabalho e, depois de ter feito isso, descarta sua relevância desta maneira cavalheira: "No final, a visão geral muito anunciada parece ser editoriais com números anexados".
Transformando um olho cego em resultados a longo prazo
O comentário do Dr. Angell de que as drogas psiquiátricas podem ser "pior do que inútil" foi em referência à Anatomia de uma epidemia e à minha revisão, em meu livro, da literatura de resultados a longo prazo para antidepressivos e outras drogas psiquiátricas. A evidência de resultados a longo prazo pode ser muito diferente dos achados de estudos de curto prazo e, portanto, se a profissão quer "defender" o uso de antidepressivos, ele precisa fazer mais do que demonstrar que as drogas são melhores que o placebo em seis Ensaios semanais. A profissão precisa mostrar que os medicamentos melhoram os resultados a longo prazo e que eles fazem isso em pacientes do "mundo real".
Há dois estudos notáveis que o Dr. Kramer poderia ter analisado para esclarecer esta questão.
Em 2004, John Rush, um psiquiatra proeminente no Southwestern Medical Center em Dallas, observou que os ensaios de antidepressivos financiados pela indústria foram conduzidos em um grupo de pacientes que não eram representativos de populações de pacientes maiores porque os critérios do estudo excluíam regularmente pacientes com comorbidades. Além disso, os ensaios financiados pela indústria foram de curto prazo e, em conjunto, esses dois fatores levaram a uma deficiência notável na base de evidências. "Os resultados clínicos a mais longo prazo de pacientes ambulatoriais representativos com transtorno depressivo maior não psicóticos tratados na prática diária nos setores privado ou público ainda não foram bem definidos", escreveu Rush.
Para remediar esta deficiência, Rush e seus colegas conduziram um estudo de antidepressivos em pacientes do "mundo real" e os seguiram por um ano. Durante este período, eles forneceram a seus pacientes uma grande quantidade de apoio emocional e clínico "especificamente projetado para maximizar os resultados clínicos". Esse foi o melhor cuidado que a psiquiatria moderna poderia fornecer.
Aqui estavam os resultados do mundo real: apenas 26% dos pacientes em seu estudo responderam ao antidepressivo (o que significa que seus sintomas diminuíram pelo menos 50% em uma escala de classificação), e apenas metade daqueles que responderam ficou melhor para qualquer duração de tempo. O mais surpreendente de tudo, apenas seis por cento dos pacientes viram sua depressão totalmente remeter e ficar longe durante o julgamento de um ano. Esses "achados revelam taxas de remissão e remissão notavelmente baixas", disse Rush.
Dr. Kramer também pode ter discutido os resultados do estudo STAR * D financiado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental. Este foi o "maior teste antidepressivo" já realizado, e os resultados de um ano são conhecidos. Apenas 108 dos 4.041 pacientes que entraram no ensaio remitiram e ficaram bem e no julgamento ao longo do período de acompanhamento. Os demais pacientes – 97% do total – não conseguiram remeter, recidivar ou abandonar o julgamento.
Mas não houve discussão sobre esses resultados a mais longo prazo na edição do Dr. Kramer, que se tornou o artigo mais divulgado no New York Times no domingo. Como resultado, a Internet tocou no domingo com uma história proeminente de indiscutivelmente o principal jornal nos Estados Unidos, que assegurou aos leitores que tudo está bem na terra dos antidepressivos. Essas drogas "funcionam – bem, de acordo com outros medicamentos que os médicos prescrevem", escreveu o Dr. Kramer.
Como observei em Anatomy of An Epidemic , o verdadeiro problema que temos neste campo da medicina é que a psiquiatria acadêmica não foi honesta no que diz ao público sobre medicamentos psiquiátricos. Se os medicamentos devem ser usados com sabedoria, e de forma baseada em evidências, precisamos ter uma discussão sincera sobre o que a ciência nos está falando sobre as drogas. Mas no domingo, neste ensaio "Na defesa dos antidepressivos", o público americano recebeu mais uma dose de desinformação.
