Recentemente, Robert Gibbons publicou um artigo nos Archives of General Psychiatry, no qual ele afirmou, com base em sua "reanálise" dos dados de estudos de fluoxetina na juventude, que "o tratamento com fluoxetina não estava relacionado ao risco de suicídios quando comparado com o placebo ". Isso levou o psiquiatra irlandês David Healy, que investigou esta questão extensamente, para escrever um blog em que classificou os vários truques estatísticos que Gibbons empregou para chegar à sua conclusão, e ele observou que o British Medical Journal chamou um artigo de 2007 de Gibbons sobre este tema "surpreendente", "enganador" e "imprudente".
Mas no blog de Healy, houve uma referência aos novos dados do estudo de Tratamento para Adolescentes com Depressão da NIMH (TADS), e nela há uma história muito mais importante.
Em seu blog, Healy publicou uma tabela sobre eventos suicidas do estudo TADS da NIMH sobre antidepressivos na juventude, que havia sido preparado por um correspondente sueco, Göran Högberg. Essa tabela colocou o risco suicida associado à fluoxetina em uma luz diferente do que havia sido apresentado nos artigos publicados sobre o estudo TADS, e eu perguntei a Högberg onde ele obteve esses "dados atualizados". Ele me apontou para um artigo de 2009, autoria de Benedetto Vitiello, intitulado "Eventos suicidas no tratamento para adolescentes com estudo de depressão (TADS)", que foi publicado no Journal of Clinical Psychiatry . Em particular, Högberg me mostrou uma tabela intitulada "Timing of First Suicidal Event".
E lá, escondido à vista, foram os verdadeiros dados de suicídio do estudo TADS.
Antecedentes do estudo TADS
Quando os resultados de TADS foram publicados pela primeira vez, a prática de prescrever SSRIs para crianças estava tomando uma batida baseada em evidências. Primeiro, em 2004, a FDA realizou uma audiência sobre o aumento do risco de suicídio com SSRIs em crianças, o que levou a uma advertência de caixa preta. Além disso, Thomas Laughren, do FDA, informou naquela reunião que essas drogas – com exceção da fluoxetina – também não funcionavam em crianças. Doze dos 15 ensaios pediátricos realizados antes dessa data falharam, já que o SSRI não havia superado o placebo. A FDA, de fato, rejeitou a aplicação de seis fabricantes que procuram a aprovação para vender seus SSRIs para crianças.
Fluoxetina (Prozac) foi o único SSRI que a FDA aprovou para uso pediátrico. Dois dos três estudos positivos analisados por Laughren vieram de ensaios desta droga. Mas, como muitos críticos apontaram, não havia razão para pensar que a fluoxetina fosse mais eficaz em crianças do que os outros SSRIs. A percentagem de crianças que responderam ao Prozac nos dois ensaios positivos foi semelhante à taxa de resposta nos doze ensaios falhados; Eli Lilly simplesmente tinha sido melhor em usar projetos de teste tendenciosos para derrubar a taxa de resposta ao placebo e assim fazer parecer que sua droga funcionava. De fato, os pesquisadores australianos que analisaram os dados do teste escreveram no British Medical Journal que a evidência da eficácia da fluoxetina em crianças "não é convincente". Como tal, eles concluíram "recomendando [qualquer antidepressivo] como uma opção de tratamento, muito menos como primeiro tratamento de linha, seria inadequado ".
Os editores da Lancet chegaram a uma conclusão semelhante naquela época: a verdade, eles escreveram, era que os antidepressivos SSRI "eram ineficazes e prejudiciais em crianças".
Tal foi o status embriagado dos SSRI como um tratamento para a depressão pediátrica quando os pesquisadores do TADS, em 2004, anunciaram seus resultados de eficácia. No estudo, 439 jovens, de 12 a 17 anos de idade, foram randomizados para placebo, fluoxetina, terapia comportamental cognitiva (CBT) ou uma combinação de CBT plus fluoxetine. No final de 12 semanas, a taxa de resposta foi maior para o grupo combinado (71%) e menor para o grupo placebo (35%). Embora os ensaios financiados pela indústria não tenham fornecido boas evidências para o uso de ISRS na juventude, esse estudo financiado pelo NIMH o fez, pelo menos para a fluoxetina.
Naquela época, vários críticos acadêmicos, incluindo Jon Jureidini da Austrália, observaram que os dois grupos de terapia cognitiva no estudo TADS não estavam cegos e que, na única comparação cega do estudo, entre fluoxetina e placebo, a fluoxetina não forneceu estatisticamente vantagem significativa sobre o placebo no ponto final primário, a escala de classificação das crianças. Como tal, Jureidini concluiu que o TADS estudado mostrou que "a fluoxetina, como todos os outros antidepressivos, tem uma importância clínica duvidosa para as crianças". Mas essa crítica foi ignorada e a psiquiatria agora teve seus dados de eficácia para um ISRS na juventude.
No entanto, um problema de segurança apareceu no estudo TADS. Houve um risco aumentado de eventos suicidas observados no grupo da fluoxetina em comparação com o placebo, e a questão desse risco pairava por um tempo durante o julgamento, até que fosse basicamente descartada em relatórios subseqüentes. No entanto, com a publicação do relatório 2009 de Vitiello e a leitura alerta de Göran Högberg sobre esse estudo, podemos ver como os pesquisadores financiados pela NIMH finalizaram esse risco, mantendo seu verdadeiro escopo escondido do público.
Os Dados do Suicídio, Passo a Passo
Os resultados das 12 semanas: então e agora
Em 2006, Graham Emslie e os outros investigadores da TADS publicaram os "resultados de segurança" de 12 semanas no Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry . Eles relataram que, nos 109 jovens tratados com fluoxetina, houve 10 eventos suicidas (9,2%), que foi definido como ideação suicida ou comportamento / tentativas suicidas. Houve três desses eventos nos 112 jovens que receberam placebo (2,7%.) Dois no grupo de fluoxetina tentaram suicídio, contra nenhum no grupo placebo.
Embora esses dados tenham levantado claramente uma preocupação, os pesquisadores escreveram que as taxas de ideação suicida melhoraram em todos os quatro grupos durante o julgamento, em comparação com as taxas basais, e que ninguém no julgamento realmente se suicidou. Assim, o excesso de risco no grupo fluoxetina não foi visto como excessivamente alarmante.
No papel de 2009 de Vitiello, encontramos dados ligeiramente diferentes. No estudo de 12 semanas, houve realmente 12 eventos suicidas – em vez de 10 – nos 109 pacientes com fluoxetina. Houve três tentativas de suicídio no grupo da fluoxetina, em vez de duas. Além disso, no grupo de 112 pacientes com placebo, houve 8 que foram colocados em fluoxetina durante as 12 semanas, e 2 destes 8 sofreram um evento suicida. Mas esses 2 eventos suicidas em pacientes tratados com fluoxetina não foram incluídos no relatório de 2006 da Emslie.
Assim, no documento de Vitiello, encontramos esses dados adicionais: mais dois eventos suicidas entre os 109 jovens randomizados para fluoxetina, uma tentativa de suicídio adicional no grupo da fluoxetina e dois eventos suicidas entre os pacientes tratados com fluoxetina no grupo placebo.
Os resultados de 36 semanas: o relatório inicial da equipe TADS
Após o período inicial de 12 semanas, o estudo não foi cegado (nos braços com placebo e somente fluoxetina) e aqueles no grupo placebo que não haviam feito bem foram oferecidos a escolha de escolher um dos três tratamentos ativos – fluoxetina, CBT, ou uma combinação dos dois durante o acompanhamento de 24 semanas.
Em 2007, a "Equipe TADs" publicou os resultados de 36 semanas para os três grupos de "tratamento ativo", mas não para o placebo, nos Arquivos de Psiquiatria Geral . Eles relataram os seguintes "eventos suicidas" no final de 36 semanas: 16 dos 109 pacientes com fluoxetina (14,7%) tiveram esse evento; 9 de 107 no grupo CBT-plus-fluoxetine (8,4%); e 7 de 111 no grupo CBT-alone (6,3%).
Os pesquisadores não derrubaram os eventos suicidas em seus dois componentes (ideação suicida e tentativas suicidas) e, portanto, não há dados, neste artigo, sobre o número de jovens no estudo que tentaram suicídio. E, embora os eventos suicidas tenham sido notoriamente maiores no grupo da fluoxetina, os pesquisadores explicaram isso. Eles argumentaram que a CBT provavelmente mitiga os pensamentos suicidas (em oposição à fluoxetina desencadeando tais pensamentos), e assim concluiu em resumo, "adicionar a TCC à medicação aumenta a segurança da medicação". (Ênfase adicionada).
Contudo, mais uma vez, no artigo de Vitiello em 2009, encontramos dados suicidas adicionais no quadro intitulado "Temporização do Primeiro Evento Suicidal", e quando está incluído na análise de dados, vemos que o risco de suicídio, durante a fase de acompanhamento, foi encontrado apenas em pacientes expostos a fluoxetina. Não houve eventos suicidas no grupo CBT que não tomou fluoxetina durante este período. No entanto, alguns dos pacientes do grupo CBT foram de fato expostos à fluoxetina durante o período de 12 semanas a 36 semanas (não sabemos quantos), e houve duas tentativas de suicídio naqueles fluoxetina- pacientes expostos.
Aqui está a linha de fundo: no final de 36 semanas, das 12 tentativas de suicídio nos três grupos, 11 eram jovens que tiravam fluoxetina.
O relatório TADS sobre os resultados de 36 semanas do grupo Placebo
Em março de 2009, os pesquisadores do TADS, liderados pelo autor principal Betsy Kennard, relataram os dados de segurança de 36 semanas para os quatro grupos no American Journal of Psychiatry . Conforme observado anteriormente, os 112 jovens inicialmente randomizados para placebo receberam a opção, no final de 12 semanas, de optar por um dos três tratamentos ativos.
O TADS relatou que dos 112 jovens atribuídos ao grupo placebo / aberto, 12 (10,7%) tiveram um evento suicida entre a semana 12 e a semana 36, em comparação com 32 dos 327 (9,8%) dos três grupos de tratamento ativo. Os pesquisadores escreveram que compararam os eventos suicidas no grupo placebo / aberto com aqueles que tomaram ISRS e os resultados foram os mesmos. Não houve risco excessivo de suicídio naquela prescrita de fluoxetina, em comparação com o grupo placebo / aberto.
Neste artigo, parece que 15 dos 112 jovens no grupo placebo / aberto tiveram um evento suicida durante as 36 semanas (3 nas 12 semanas iniciais e 12 no acompanhamento de 24 semanas). Não estava claro quantos desses eventos eram idéias suicidas e quantos tentativas de suicídio envolvidas, já que essa distinção não foi relatada. Então, na parte de discussão do artigo, os pesquisadores mudaram as coisas um pouco mais, escrevendo que 15 dos 112 no grupo placebo / aberto fizeram "tentativas de suicídio".
Assim, a impressão deste relatório foi que houve um número razoável de eventos suicidas – e tentativas de suicídio – em jovens não expostos à fluoxetina. E, tendo apresentado os dados de segurança de 36 semanas dessa maneira, os pesquisadores do TADS extraíram esta conclusão: a atribuição de placebo durante o período de tratamento inicial "não aumenta os eventos relacionados ao dano, incluindo o suicídio". Como o placebo não levou a um aumento da chance de suicídio , o uso de placebo em ambientes de pesquisa era "aceitável", embora "atrasar o início do tratamento significativo em ambientes não pesquisados não é ético ou clinicamente apropriado". A fluoxetina era segura, e em cuidados clínicos normais, pediatras e psiquiatras deveriam prescrever a droga como terapia de primeira linha (e idealmente em combinação com CBT).
Agora voltemos ao papel Vitiello e à sua mesa, que pode nos contar a história real sobre o grupo placebo / aberto, desde o início do teste até o final de 36 semanas.
Aqui estão os dados:
Aqui está um gráfico que mostra esses dados.
O escândalo
O estudo TADS tem sido usado para justificar a prescrição do Prozac – e, de forma direta, por extensão – outros SSRIs para crianças e adolescentes. Os pesquisadores do TADS relataram que o tratamento com drogas foi efetivo e não aumentou o risco de eventos suicidas, em comparação com o placebo. A adição de CBT à medicação "aumenta a segurança da medicação", escreveram os pesquisadores TADS.
Enquanto isso, os dados reais de suicídio estavam sendo ocultos. Os pesquisadores do TADS não estavam divulgando o número de tentativas de suicídio, e eles não estavam relatando que todas as tentativas de suicídio, exceto uma das tentativas de suicídio, estavam em jovens tratados com fluoxetina. Em vez disso, eles pareciam que um número semelhante de eventos suicidas tinha sido visto no grupo placebo e, em um ponto, até mesmo escreveu que 15 neste grupo tentaram suicídio. Os dados de suicídio reais não apareceram até o artigo de Vitiello em 2009, e mesmo assim teve que ser escavado de uma mesa, o que Göran Högberg fez.
Isso, é claro, é um esconderijo de dados que colocam a vida das crianças em risco. Maria Bradshaw está blogando em um site que eu corro, madinamerica.com, e ela escreveu como seu filho Toran cometeu suicídio 15 dias depois de ser prescrito Prozac. Agora imagine se os dados de suicídio do estudo TADS foram devidamente publicados. Dezessete das 18 tentativas de suicídio no estudo haviam sido jovens em Prozac. Isso não serviria de sinal de alerta para psiquiatras na Nova Zelândia? Não teria servido de sinal de advertência a Maria Bradshaw? Não teria servido como sinal de advertência a seu filho, quando ele se agitou e agressivo?
E então podemos perguntar: Toran estaria vivo hoje, se não fosse por esse escândalo? E quantos outros jovens perderam suas vidas dessa maneira, desconhecendo os dados de suicídio reais no teste TADS?
