Antidepressivo, Talk Therapy falha ao bater Placebo-Realmente?

" Antidepressivo, a terapia de conversa não consegue vencer o placebo. "Então encabeçou uma notícia da Reuters que foi rapidamente apanhada por outros serviços novos, quase sempre textualmente. A mensagem se espalhou pela Internet via Twitter e comentários do blog. Os ideólogos usuais interpretaram o estudo como prova de alegações de que os antidepressivos não são melhores do que os placebos. Se a afirmação fosse verdadeira sobre os antidepressivos, seria tão verdadeira quanto às psicoterapias versus placebo, mas ninguém quer fazer isso. Vamos voltar para isso.

A notícia continuou:

• Nem antidepressivos nem "terapia de conversa" conseguiram superar as pílulas de placebo inativas em um novo ensaio clínico sobre o tratamento de depressão – embora houvesse indícios de que os efeitos variaram de acordo com o sexo e a raça das pessoas, informam os pesquisadores.
• Após 16 semanas, não houve diferenças gerais na forma como os três grupos se destacaram.
• Dos pacientes antidepressivos, 31 por cento eram "respondedores" de tratamento (o que significa que eles caíram abaixo de uma certa pontuação em uma medida padrão de sintomas de depressão ou viram sua pontuação cair pelo menos 50 por cento).
• O mesmo aconteceu com cerca de 28 por cento dos pacientes no grupo de terapia de conversação e 24 por cento no grupo de placebo. As diferenças entre os três grupos eram tão pequenas quanto provável devido ao acaso.
• "Fiquei surpreso com os resultados. Eles não eram o que eu esperava ", disse o pesquisador principal Jacques P. Barber, diretor do Instituto de Estudos de Psicologia Avançada da Universidade Adelphi de Garden City, Nova York.

Motivos imediatos para o cepticismo.

• Esta descoberta é contrariada por uma grande literatura demonstrando que os antidepressivos são superiores ao placebo do pílula e uma literatura menor mostrando que a psicoterapia possui uma vantagem similar quando medida contra um placebo de pílula provido em um ensaio clínico.
• A terapia expressiva de suporte, uma versão de curto prazo de tratamentos psicodinâmicos e psicanalíticos, não possui suporte empírico para a depressão, particularmente em comparação com a terapia de comportamento cognitivo bem validada. Então, o rótulo "terapia de conversa" na notícia é muito amplo e impreciso.
• As taxas de resposta tanto aos antidepressivos quanto ao placebo em comprimidos neste ensaio são menores do que em outros ensaios.
• Este teste é muito pequeno para detectar diferenças entre tratamentos ativos, mesmo que estejam presentes.

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Indo para o artigo original .

Eu estava mais interessado em saber se este teste conseguiu obter o tamanho da amostra pretendida, se o teste fosse analisado com análises de intenção de tratar "padrão-ouro" que levem em conta todos os pacientes que foram randomizados e se um número suficiente de pacientes obtiveram adequação exposição ao tratamento.

O artigo reconhece dificuldades em recrutar o tamanho da amostra pretendida de 180 pacientes. Foram adotadas várias estratégias diferentes para recrutar 156 pacientes, incluindo anúncios em jornais. O artigo não indica quais incentivos foram oferecidos, mas essas estratégias de recrutamento requerem incentivos financeiros para atrair e reter pacientes. Os pagamentos substanciais têm a desvantagem de atrair pacientes motivados pelo dinheiro, não melhora na depressão. Muitos "participantes de pesquisa profissional" ganham uma boa proporção de sua renda de voluntariado para ensaios clínicos.

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Para pacientes com seguro, o tratamento já está disponível na comunidade de médicos de atenção primária. Os antidepressivos utilizados no estudo já foram genéricos, versões baratas estão disponíveis por alguns dólares por mês. Além disso, os pacientes com seguro têm pouco incentivo para se matricular em um ensaio clínico onde eles não podem obter seu tratamento preferido. Essas considerações tornam-se importantes em um julgamento onde não há tratamentos inovadores: um tratamento psicodinâmico bastante tradicional versus um antidepressivo barato e genérico.

Então, esta é uma amostra não representativa que provavelmente não possui a motivação de pacientes deprimidos que buscam tratamento em contextos clínicos. A amostra era de baixa renda – típica de Philadelphians se matriculando em ensaios clínicos com incentivos financeiros. Mas o artigo indica que não há etapas especiais para educar os pacientes sobre o tratamento, aumentar a adesão ou mantê-los no estudo. Esse ingrediente faltante pode ter contribuído para a taxa de abandono de 40%. Meu grupo descobriu que é preciso um esforço persistente, acomodações especiais, como agendamento flexível de contatos e incentivos para recrutar e reter amostras representativas de participantes de pesquisas urbanas de baixa renda.

O estudo é falido por muitos pacientes que recebem uma exposição inadequada ao tratamento. Apenas 91 dos 156 pacientes completaram o estudo. Os pesquisadores tentaram compensar os desistentes usando uma técnica estatística conhecida como Last Observation Brought Forward (LOBF). Esta técnica considera o último dado de resultado coletado de um paciente como o resultado final desse paciente. LOBF é conhecido por fornecer estimativas tendenciosas de diferenças grupais no resultado de um ensaio clínico. Ele assume que os abandonos são aleatórios e ignora se os pacientes estavam melhorando ou se deteriorando quando eles abandonaram.

Assim, o uso de LOBF permitiu que os pesquisadores tivessem dados para todos os pacientes, mesmo que abandonassem. Incluir todos os pacientes que foram randomizados – o que se chama análise de intenção de tratar – é o padrão-ouro para ensaios clínicos. Tais análises respondem a questão do que acontece se os pacientes forem randomizados para um tratamento específico. Se muitos pacientes abandonarem, esse é um resultado relevante. Além disso, limitando as análises apenas aos pacientes que completaram um teste, não preservam os benefícios da randomização. Os abandonos não são aleatórios. Então, a melhor estratégia é confiar nas análises de intenção de tratar, mas confiar no LOBF introduziu viés neste teste. Ainda assim, também é importante prestar atenção às análises "como tratadas" com foco em pacientes que realmente receberam o tratamento conforme planejado. E aqui vemos esses números serem muito menores.

As probabilidades foram contra encontrar quaisquer diferenças entre os tratamentos. De acordo com as análises de poder estatístico usadas para projetar o estudo, se os pesquisadores tivessem obtido o tamanho da amostra planejada, haveria 80% de chances de encontrar uma diferença entre a terapia psicodinâmica ou os antidepressivos e um tratamento inerte, como controle da lista de espera. No entanto, o problema é que a pílula placebo administrada no contexto de um ensaio clínico não é um tratamento inerte, como observam os pesquisadores. Ambos os pacientes e os provedores estão cegos, então eles não sabem que os pacientes que recebem um placebo não estão recebendo um antidepressivo. Os pacientes recebem expectativas positivas e muitos incentivos e apoio que podem ser suficientes para produzir melhorias.

Assim, os cálculos de potência inicial utilizados para determinar o tamanho da amostra não eram realistas, pois assumiam que a comparação era com um tratamento inerte. O tamanho pretendido da amostra de 180 distribuídos em três grupos é muito pequeno. Mas devemos levar em conta que os pesquisadores conseguiram recrutar apenas 156 pacientes, com 40% de abandono entre os pacientes que receberam medicação ou placebo e 23% dos pacientes que receberam psicoterapia, as chances de obter um efeito significativo são bem inferiores a 50-50, especialmente se algum efeito dependesse de pacientes que haviam sido suficientemente expostos aos tratamentos. Os pesquisadores tiveram poucas hipóteses de encontrar uma diferença estatisticamente significativa entre os três grupos. Por que o investigador principal ficou surpreso com os resultados?

Na literatura maior, obter um antidepressivo versus um placebo de pílula em um ensaio clínico tem um pequeno tamanho de efeito (cerca de r = 0,30). Em toda a literatura, há menos de uma dúzia de comparações entre psicoterapia e placebo de pílula, mas a vantagem da psicoterapia sobre o placebo é aproximadamente a mesma que para um antidepressivo. Isso, é claro, é um efeito médio, com alguns pacientes fazendo muito melhor e outros pior.

Isso não significa que um médico de cuidados primários que prescreva uma pílula de açúcar aos pacientes teria um efeito positivo de tamanho semelhante. Na verdade, dada a má qualidade dos cuidados de rotina para a depressão na comunidade, os antidepressivos administrados por um médico de atenção primária têm os mesmos efeitos nos pacientes deprimidos que os placebos de pílulas administrados no contexto de um ensaio clínico, onde há suporte e manejo clínico ativo e, o mais importante, o acompanhamento.

Pim Cuijpers apontou que a maior diferença tipicamente encontrada entre duas psicoterapias credíveis e estruturadas é r = .20. Um teste capaz de detectar um efeito tão pequeno sem perder por chance exigiria cerca de 1000 pacientes. Isso seria desperdício e impraticável, levando à questão de por que o NIH sentiu a necessidade de financiar um julgamento caro de 6 anos, comparando uma terapia psicodinâmica de curto prazo com antidepressivos e um placebo de pílula, dado o que já sabemos sobre terapia cognitivo-comportamental e quando há é pouca chance de encontrar uma diferença clinicamente significativa.
A reivindicação na cobertura dos comunicados de imprensa sobre os resultados que variam de gênero e raça provavelmente será devido ao acaso e certamente não é significativa, porque tais alegações não levam em consideração diferenças na exposição ao tratamento e são baseadas em amostras excepcionalmente pequenas de pacientes. E muitas comparações foram examinadas para produzir alguns resultados positivos que provavelmente não teriam sido previstos antes do tempo.

Por que o investigador principal ficou surpreso com os resultados? Ele provavelmente ficou atraído por acreditar que um teste tão pequeno com taxas substanciais de abandono escolar poderia produzir um efeito significativo por causa do que ele já viu em supostamente o melhor dos jornais. A frequência com que os pequenos ensaios com resultados positivos ocorrem na literatura e a raridade dos resultados negativos publicados são impressionantes. Eles desafiam todas as previsões das análises de poder, particularmente no que são considerados os melhores periódicos para publicação de ensaios de psicoterapia, como Journal of Consulting e Clinical Psychology ( JCCP ).

Em um blog anterior, provei um exemplo de um estudo sobre se um curto curso de aceitação e terapia de compromisso (ACT) reduziu a re-hospitalização. Os investigadores caíram convenientemente pacientes que se mataram ou foram à cadeia e usaram abordagens flexíveis para a análise de dados para serem publicados como um estudo positivo no prestigiado JCCP . Este jornal tem uma política de longa data de rejeitar estudos com achados negativos e não permitir comentários pós-parentes sobre as falhas de estudos já publicados lá. Um forte preconceito de confirmação é mantido por proponentes de terapias particulares que se afastam com análise de parcialidade e interpretação de seus resultados e a revista rejeitando resultados negativos sinceros e transparentes. E ninguém consegue publicar comentários críticos sobre exemplos notáveis ​​desta aparição na revista.

Em outra parte, a meta-análise do desenvolvedor do ACT que serviu de base às suas reivindicações na Time Magazine para sua superioridade em relação a outras terapias e as reivindicações mais recentes sobre a superioridade da psicoterapia psicodinâmica de longo prazo sobre as terapias mais breves feitas no British Journal of Psychiatry e JAMA dependem inteiramente de estudos defeituosos e insuficientes, obtendo resultados positivos em taxas estatisticamente improváveis. Este viés é ainda ampliado na seleção, síntese e interpretação de estudos disponíveis em meta-análises. Mostre-me reivindicações sobre a superioridade de uma psicoterapia sobre uma alternativa credível e estruturada, e provavelmente vou poder mostrar-lhe uma dependência de estudos insuficientes e falhos e um viés confirmatório grosseiro na publicação e síntese dos estudos.

O artigo que levou as afirmações de nenhuma diferença entre psicoterapia, medicação e placebo de pílula não foi particularmente falho, em relação a outros artigos publicados no JCCP , mas, dado seus resultados negativos, não havia como entrar nesse diário. E seus resultados realmente não podem descartar conclusões de uma grande literatura. Eu concordo com pelo menos metade de um comentário no artigo de notícias da Reuters: "Essas descobertas são interessantes, mas precisam ser interpretadas com um grão de sal", disse o Dr. David Mischoulon, professor associado de psiquiatria na Faculdade de Medicina.

Fique atento, e o Skeptical Sleuth fornecerá mais exemplos de afirmações exageradas com base em estudos modestos e defeituosos e pistas para detectar hype e hokum você mesmo.