Estrogênio e progesterona: além da reprodução

Pesquisa em neurociência explica como hormônios reprodutivos protegem o cérebro

Mais uma vez, sou extremamente sortudo (por favor, verifique meu artigo sobre 8 hábitos de pessoas de alta sorte) para que este artigo seja co-escrito por um estudante graduado que é especialista em como os hormônios reprodutivos atuam no cérebro. Stephanie Koebele está completando seus estudos de PhD no laboratório de neurociência da Dra. Heather Bimonte-Nelson no Departamento de Psicologia da Universidade Estadual do Arizona.

Maria é uma mulher ocupada. Seu filho acabou de começar a faculdade, e sua filha está prestes a terminar o ensino médio. Ela trabalha como farmacêutica e voluntária em sua comunidade nos finais de semana. Enquanto Mary sempre teve muita energia, ela tem notado nos últimos anos que está sentindo súbitas e desconfortáveis ​​ondas de calor e que se sente incomumente ansiosa ou triste às vezes. Agora, aos 53 anos, ela está percebendo que sua mente não se sente tão afiada quanto costumava – às vezes ela desorienta as chaves ou esquece a lista de compras. Mary está preocupada que ela possa estar experimentando alguns sinais precoces de demência. Mas esta é a explicação mais provável?

Felizmente, nem todos os lapsos de memória na meia-idade são sinais de declínio cognitivo futuro. Nos últimos anos, Mary passou pela transição para a menopausa. De fato, por volta dos 50 anos, as mulheres começam a experimentar vários indicadores fisiológicos, incluindo: ondas de calor, suores noturnos, ganho de peso, fadiga, alterações de humor e / ou nevoeiro de memória. Esses sintomas indesejáveis ​​são todos completamente normais, comuns e mais frequentemente relacionados à transição para a menopausa. Mary ouviu falar que a terapia hormonal pode ajudar com suas ondas de calor e está considerando perguntar a seu médico sobre suas opções. Ela quer entender todos os benefícios, riscos e efeitos que esses hormônios podem ter em seu corpo.

O que exatamente é menopausa?

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Os ovários são o principal centro de produção do corpo para os hormônios esteroides sexuais estrogênio e progesterona. As mulheres nascem com todos os óvulos que terão nos ovários. Ao longo da vida, alguns desses ovos crescem e são ovulados durante cada ciclo menstrual, durante o qual os níveis circulantes de estrogênio geralmente variam entre 50-300 pg / ml e progesterona entre 1-20 ng / ml. A maioria dos óvulos nunca amadurece e será eliminada naturalmente por um processo chamado atresia.

No momento em que uma mulher está em seus 50 anos, há muito poucos ovos deixados nos ovários e, consequentemente, há níveis significativamente reduzidos ou mesmo indetectáveis ​​de estrogênios e progesterona no corpo. Após a menopausa (definida como 12 meses consecutivos sem período menstrual), quando não há óvulos, a mulher será considerada “pós-menopausa”. Esse fenômeno ganhou importância à medida que os seres humanos estão vivendo vidas cada vez mais longas. Assim, uma mulher pode viver de 30 a 50 anos nesta fase da vida pós-menopausa e experimentar mudanças únicas que podem afetar significativamente sua qualidade de vida.

A maioria das mulheres, como Mary, experimenta uma transição natural para a menopausa ao longo de quatro a dez anos; no entanto, 10-15% das mulheres são submetidas a cirurgia ginecológica por vários motivos. Uma dessas cirurgias, a ooforectomia (remoção cirúrgica dos ovários) resulta em uma queda abrupta nos hormônios derivados do ovário, como estrogênio e progesterona, a níveis indetectáveis. Esta é essencialmente uma menopausa induzida cirurgicamente que pode acontecer em qualquer momento da vida de uma mulher.

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Os níveis de estrogênio e progesterona mudam antes, durante e após a menopausa.

Fonte: Stephanie Koebele – usada com permissão

Estrogênio e Progesterona

Os hormônios esteroides sexuais estrogênio e progesterona foram descobertos há menos de 100 anos. Acreditava-se que esses hormônios eram importantes apenas para a reprodução. O estrogênio regula o ciclo menstrual e a ovulação, controla o desenvolvimento das características sexuais secundárias durante a puberdade e ajuda a preparar o sistema reprodutivo para uma potencial gravidez. A progesterona, um hormônio “pró-gestacional”, trabalha em conjunto com o estrogênio para preparar o útero para a gravidez, promove a implantação de um óvulo fertilizado no útero e é um elemento crucial para a manutenção da gravidez. Se a gravidez não ocorrer em um determinado mês, a diminuição cíclica natural da progesterona inicia o período menstrual.

Além dessas funções reprodutivas bem conhecidas, descobertas mais recentes indicam papéis não reprodutivos diversos e de longo alcance para o estrogênio e a progesterona, incluindo efeitos benéficos nos ossos, cabelo, unhas e pele. Uma descoberta surpreendente é que o estrogênio e a progesterona também têm efeitos potentes não reprodutivos no cérebro.

Como o estrogênio e a progesterona entram no cérebro e o que exatamente esses hormônios reprodutivos estão fazendo lá? Os hormônios esteróides sexuais, como o estrogênio e a progesterona, são feitos de colesterol e se deslocam no sangue. Eles atravessam facilmente as membranas celulares, bem como através da barreira hematoencefálica, o que apenas permite que certas moléculas entrem no cérebro. Uma vez dentro do sistema nervoso central, os hormônios atuam nos alvos receptores e desencadeiam mudanças, como o aumento ou a diminuição dos níveis de proteína e neurotransmissores, o que afeta significativamente muitas estruturas e funções cerebrais.

Abaixo estão quatro maneiras pelas quais esses “hormônios reprodutivos” influenciam o cérebro fora de seus papéis habituais na reprodução e por que as mulheres, como Mary, devem se preocupar com esses efeitos.

APRENDIZAGEM E MEMÓRIA

O esquecimento de Maria é um sintoma comum, embora pouco reconhecido, da menopausa .

Uma das funções mais bem estudadas dos hormônios esteróides sexuais é seu papel no aprendizado e na memória. Uma estrutura cerebral chamada hipocampo está intimamente envolvida no aprendizado e na memória; especialmente formando memórias explícitas (ou seja, memórias de fatos e experiências pessoais).

Hipocampo de rato com uma coloração especial para células que produzem o neurotransmissor inibitório GABA, que está associado ao relaxamento do sistema nervoso central

Fonte: Michael Holter e Dr. Jason Newbern – usado com permissão

O hipocampo tem muitos receptores ou locais de ação especificamente para estrogênio e progesterona. Então, como a perda desses hormônios com a menopausa natural ou cirúrgica afeta a saúde do cérebro? O Laboratório de Neurociência da Memória e Envelhecimento da Arizona State University, liderado pela Dra. Heather Bimonte-Nelson, procura responder a perguntas sobre os efeitos e papéis desses hormônios no cérebro.

Hipocampo do rato. Azul = neurônios e verde = astrócitos (um tipo de glia – células de suporte)

Fonte: Michael Holter e Dr. Jason Newbern – usado com permissão

Estudar os efeitos de hormônios derivados de ovário no cérebro humano é um desafio. Os cientistas geralmente confiam em modelos animais (tipicamente roedores, que têm um sistema reprodutivo similar) da menopausa humana. Dois modelos proeminentes de roedores da menopausa incluem um modelo cirúrgico, chamado ovariectomia (remoção cirúrgica de ovário), e um modelo de menopausa de transição, usando uma droga chamada VCD.

O laboratório Bimonte-Nelson mostrou que a remoção cirúrgica de ovário em ratos estava associada a uma memória de trabalho espacial mais pobre; um tipo de memória de curto prazo que requer a lembrança de várias informações ao mesmo tempo enquanto navega em um ambiente (um labirinto). ¹ Ratos que receberam 17b-estradiol (um estrogênio que ocorre naturalmente) ou uma progesterona sintética chamada levonorgesterol melhoraram sua memória de trabalho em um labirinto. No entanto, os ratos que tomaram as duas drogas juntos aumentaram o número de erros cometidos antes de resolver o labirinto, sugerindo que os medicamentos podem agir em oposição uns aos outros, em vez de proporcionar um benefício adicional. ²

Para explorar como a menopausa de transição afeta a memória, Bimonte-Nelson e colegas mostraram que a administração de VCD a ratos adultos jovens impactou negativamente a memória de trabalho espacial. ³ Eles também demonstraram que a administração de estrogênios equinos conjugados (CEE; mais conhecidos como Premarin) a uma terapia hormonal estrogênica comum a ratos de meia-idade após a menopausa transitória induzida por DCV prejudica a memória, mas o mesmo tratamento melhora a memória após a menopausa cirúrgica. Portanto, dependendo do tipo de modelo de menopausa experimentado por um animal, a terapia hormonal pode ter efeitos de memória divergentes. ⁴

ANSIEDADE E DEPRESSÃO

O humor e a ansiedade tristes incomuns de Mary podem estar ligados à sua transição para a menopausa.

Transtornos de humor são mais prevalentes em mulheres do que em homens. Alterações nos níveis hormonais reprodutivos podem ter um impacto profundo no humor.

A serotonina é um neurotransmissor intimamente ligado à regulação do humor. A enzima triptofano hidroxilase-2 (TpH2) converte o aminoácido triptofano em serotonina. O estrogénio aumenta o ARNm de TpH2 (ajuda a produzir mais serotonina no cérebro). Não é surpresa que as mulheres na menopausa (que têm baixo nível de estrogênio) diminuam a atividade serotoninérgica do cérebro e isso pode ter um papel significativo no início da ansiedade e depressão durante a menopausa. O laboratório Bimonte-Nelson descobriu que a remoção cirúrgica dos ovários em ratos de meia idade diminuiu o RNAm de TpH2, e a administração de EEC ou 17b-estradiol aumentou a expressão de RNAm de TpH2, que se correlacionou com melhor memória espacial e menos comportamentos parecidos com ansiedade e depressivos. ⁵

Este estudo corrobora a ideia de que o estrogênio é protetor contra depressão e ansiedade, e que a terapia hormonal estrogênica ajuda a mitigar as alterações relacionadas ao humor após a menopausa cirúrgica.

RECUPERAÇÃO APÓS AVC E LESÃO CEREBRAL

Mary tem uma história familiar de derrame e se pergunta sobre como a menopausa e o envelhecimento podem influenciar seu risco.

O estrogênio desempenha um papel significativo na modulação da função cerebrovascular normal para manter a homeostase de várias maneiras:

• Promove moléculas anti-inflamatórias e regula o fluxo sanguíneo no cérebro, agindo em receptores localizados em células especializadas que revestem os vasos sanguíneos do cérebro, chamadas células endoteliais.
• Medeia a permeabilidade da barreira hematoencefálica (também via células endoteliais).
• Regula a função mitocondrial e interage com a glia (células de suporte e imunológicas do cérebro), para manter um cérebro saudável.

Os hormônios ovarianos são neuroprotetores após a lesão. Após a menopausa, o risco das mulheres para o acidente vascular cerebral e doenças cardiovasculares aumenta. O estrogênio pode proteger e curar o cérebro após danos como acidente vascular cerebral isquêmico ou traumatismo cranioencefálico (por exemplo, prevenir a morte de algumas células cerebrais após a lesão). Embora os estudos clínicos ainda não sejam conclusivos em relação à terapia hormonal contendo estrogênio na recuperação do AVC, entender como o estrogênio interage com a circulação cerebral em nível celular e molecular fornece insights sobre futuras opções terapêuticas. ⁶

O tratamento com progesterona também foi implicado na neuroproteção após lesão cerebral. Modelos animais de acidente vascular cerebral e traumatismo cranioencefálico indicam que dar uma alta dose de progesterona antes ou logo após a lesão reduz o tamanho da área danificada, estimula as ações antiinflamatórias da glia e melhora a recuperação da função sensório-motora e cognitiva após a lesão . Esses hormônios reprodutivos podem aumentar os fatores de crescimento no cérebro que colocam o processo de recuperação em movimento. Além disso, os hormônios ovarianos são naturalmente metabolizados para outras substâncias biologicamente ativas. A alopregnanolona, ​​um metabólito da progesterona, foi creditada com neuroproteção após lesão através de sua capacidade de modular o neurotransmissor inibitório GABA. ⁷

Se progesterona e estrogênio trabalham juntos ou através de diferentes vias para promover a neuroproteção e melhorar as perspectivas de recuperação ainda está sendo investigado.

Fonte: Deanna Dent – usada com permissão

NEURODEGENERAÇÃO

Lapsos de memória são normais mesmo no envelhecimento saudável, mas a menopausa pode influenciar o risco de Mary de declínio cognitivo e / ou demência

A Organização Mundial da Saúde estima que a demência afeta atualmente cerca de 47 milhões de pessoas em todo o mundo, e até 2050 esse número deve triplicar. A demência não é um fenômeno normal do envelhecimento, mas é um termo genérico para doenças e distúrbios que resultam em um declínio progressivo da memória, no funcionamento executivo e na capacidade de concluir independentemente as tarefas cotidianas. A doença de Alzheimer (DA) é uma dessas doenças neurodegenerativas progressivas que possui algumas características únicas:

1. A DA tem dois marcadores neuropatológicos específicos: placas de beta-amilóide e emaranhados de tau neurofibrilares.
2. A DA apresenta-se de duas formas principais:

• Familial, de início precoce (cerca de 40 anos). Geneticamente hereditário e compreende <1% do total de casos de DA.
• Esporádico, de início tardio (após os 65 anos). Pessoas com uma forma específica do gene da apolipoproteína – ApoE-ε4 – correm maior risco

2/3 dos casos diagnosticados são mulheres.

Lado esquerdo do cérebro humano – algumas funções de nível superior

Fonte: Stephanie Koebele – usada com permissão

Embora nem as diferenças entre sexos no status do gene da ApoE nem o aumento da longevidade feminina sejam inteiramente responsáveis ​​pelo fato de as mulheres serem desproporcionalmente afetadas pela DA, uma interação desses fatores com a perda de estrogênio e progesterona na menopausa pode ajudar a explicar a suscetibilidade das mulheres à DA com o envelhecimento. ⁸

Pesquisa da Mayo Clinic mostrou ooforectomy antes da menopausa natural e sem terapia hormonal subseqüente aumenta o risco relativo de desenvolver AD. Curiosamente, as mulheres que tomaram a terapia hormonal contendo estrogênio após a ooforectomia até os 50 anos de idade não tiveram um risco aumentado de desenvolver DA, indicando algum papel neuroprotetor do estrogênio. Infelizmente, outros grandes ensaios clínicos concluíram que a terapia hormonal pode realmente aumentar o risco de demência, o que aumenta a complexidade para entender as qualidades neuroprotetoras dos hormônios ovarianos. ⁹

RM coronal real de uma das autoras mostrando o hipocampo em roxo

Fonte: Stephanie Koebele – usada com permissão

De volta ao hipocampo: é fundamental para o aprendizado e a memória e é carregado com receptores de estrogênio e progesterona. Essa estrutura cerebral é uma das mais severamente impactadas pela DA. Modelos animais transgênicos de AD (genes humanos inseridos em seu DNA) sugerem que a ovariectomia pode alterar fisicamente o cérebro ao exacerbar a carga de placa beta-amilóide no hipocampo (semelhante à DA). O tratamento com estrogênio pode melhorar isso.

No entanto, outros laboratórios não relatam nenhuma alteração na patologia semelhante à DA após a remoção do ovário ou tratamento com estrogênio, e / ou nenhum aprimoramento cognitivo após a administração de hormônios. Como tal, a perda e reposição de estrogênio ainda não tem um impacto causal comprovado no desenvolvimento e progressão da patologia da DA, mas interage claramente com fatores que contribuem para o desenvolvimento da DA, como inflamação e alterações cerebrovasculares, sendo, portanto, uma área significativa de interesse de pesquisa. .

A “janela de oportunidade” proposta para os benefícios da terapia hormonal provavelmente também desempenhará um papel significativo na compreensão das relações complexas entre a menopausa, o envelhecimento, o cérebro e a doença neurodegenerativa.

Claramente, os efeitos do estrogênio e da progesterona vão além das gônadas.

Fonte: Robert Ewing – usado com permissão

Dado que as mulheres estão vivendo vidas mais longas, cientistas como a Dra. Heather Bimonte-Nelson e colegas do Laboratório de Neurociência da Memória e Envelhecimento da Universidade Estadual do Arizona se esforçam para descobrir novas formas de promover o envelhecimento saudável do cérebro e manter uma alta qualidade de vida.

melhor,

Stephanie Koebele e Neil Farber

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Referências

1. Bimonte HA, Denenberg VH. O estradiol facilita o desempenho à medida que aumenta a carga de memória de trabalho. Psiconeuroendocrinologia. 1999; 24 (2): 161-173.

2. Prakapenka AV, Hiroi R, Quihuis AM, Carson CC, Patel S, C Berns-Leone, Fox C, Sirianni RW, HA Bimonte-Nelson. Efeitos contrastantes de regimes individuais versus combinados de estrogênio e progestogênio como aumento da carga de memória de trabalho em ratos ovariectomizados de meia-idade: um mais um não é igual a dois. Envelhecimento Neurobiol. 2018; 64: 1-14.

3. Koebele SV, Mennenga SE, HiroiR, Quihuis AM, Hewitt LT, ML Poisson, George C, Mayer LP, Dyer CA, Aiken LS, Demers LM, Carson C, HA Bimonte-Nelson. Alterações cognitivas na transição da menopausa: uma avaliação longitudinal do impacto da idade e do status ovariano na memória espacial. Horm Behav. 2017; 87: 96-114.

4. Acosta JI, LP Mayer, BB Braden, Nonnenmacher S, Mennenga SE, Bimonte-Nelson HA. Os efeitos cognitivos dos estrogênios equinos conjugados dependem da etiologia da menopausa ser transitória ou cirúrgica. Endocrinologia. 2010; 151 (8): 3795-3804.

5. Hiroi R, Weyrich G, Koebele SV, Mennenga SE, Talboom JS, Hewitt LT, Lavery CN, Mendoza P, Jordânia A, Bimonte-Nelson HA. Benefícios da terapia hormonal estrogênios dependem do tipo de estrogênio: o 17beta-estradiol e os estrogênios equinos conjugados têm efeitos diferenciais sobre comportamentos cognitivos, parecidos com a ansiedade e depressivos e aumentam os níveis de mRNA do triptofano hidroxilase-2 em dorsal. Neurosci Frente. 2016; 10 (DEC): 1-20.

6. Engler-Chiurazzi EB, CM Brown, Povroznik JM, Simpkins JW. Estrogênios como neuroprotetores: Ações estrogênicas no contexto do envelhecimento cognitivo e da lesão cerebral. Prog Neurobiol. 2016

7. Singh M, Su C. Neuroproteção induzida por progesterona: Fatores que podem predizer a eficácia terapêutica. Cérebro Res. 2013; 1514: 98-106.

8. Riedel BC, Thompson PM, Brinton RD. Idade, APOE e Sexo: Tríade de Risco da Doença de Alzheimer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016; 160: 134-147.

9. Rocca WA, Grossardt BR, Shuster LT. Ooforectomia, menopausa, tratamento com estrogênio e envelhecimento cognitivo: Evidência clínica de uma janela de oportunidade. Cérebro Res. 2011; 1379: 188-198.