Neurônios Purkinje Lab-grown ajudam a decodificar alguns mistérios do autismo

A pesquisa de Harvard produz pistas sobre o autismo e as células de Purkinje no cerebelo.

Este neurônio de Purkinje foi derivado de pacientes com esclerose tuberosa e propriedades modelo da doença em nível celular e molecular. Sundberg e colegas primeiro criaram células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) a partir de células sanguíneas de pacientes ou células da pele, e então as diferenciaram em células progenitoras neurais e finalmente células de Purkinje.

Fonte: Cortesia de Maria Sundberg, PhD, Sahin Laboratory, Hospital Infantil de Boston

Pesquisadores da Harvard Medical School estão desenvolvendo neurônios Purkinje em laboratório e descobrindo novas pistas sobre o transtorno do espectro autista (TEA). Um novo estudo do Laboratório Sahin no Hospital Infantil de Boston identifica várias características encontradas em células de Purkinje cultivadas em laboratório que podem ajudar a explicar como o ASD se desenvolve em nível celular e molecular. Essas descobertas foram publicadas em 15 de fevereiro de 2018 na revista Molecular Psychiatry .

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Há uma montanha crescente de evidências ligando o autismo e disfunções do cerebelo (latim para “cérebro pequeno”) no início da vida. No entanto, até recentemente, os mecanismos moleculares subjacentes a esses déficits cerebelares em nível celular permaneceram enigmáticos. (“Cerebelo” significa “ou relativo ao cerebelo”).

O que torna o novo estudo de Mustafa Sahin e sua equipe na HMS inovadora é que eles usaram a tecnologia de células-tronco para criar células Purkinje cerebelares de pacientes com uma síndrome genética chamada complexo de esclerose tuberosa (TSC). Pacientes com TSC freqüentemente exibem traços semelhantes ao ASD. Por exemplo, autópsias de pacientes que sofreram de TSC ou ASD revelam uma redução dramática de células de Purkinje em comparação com a população geral.

Em 2012, o Sahin Lab criou um modelo de rato que eliminou o gene TSC (Tsc1) nas células de Purkinje. Estudos subseqüentes revelaram déficits sociais e outros comportamentos semelhantes a ASD nesses camundongos. Para sua pesquisa mais recente, Sahin e sua equipe queriam realizar um estudo em humanos, cultivando células de Purkinje derivadas de pacientes com TSC que apresentavam características semelhantes às de ASD juntamente com um grupo de controle.

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“Em termos de desenvolvimento, os neurônios derivados de células-tronco estão próximos do estado fetal, recapitulando a diferenciação precoce das células”, explicou Maria Sundberg, a primeira autora do artigo, em um comunicado.

Quando Sundberg et al. compararam as células de Purkinje cultivadas em laboratório derivadas de pessoas não afetadas (pais ou controles de gênero) com células daqueles com uma mutação de TSC, eles encontraram anormalidades estruturais em dendritos e desenvolvimento sináptico prejudicado.

“Nós vimos mudanças”, disse Sahin. “As células são maiores e disparam menos que as células controle – exatamente o que vemos no modelo do rato.” A análise detalhada da equipe de pesquisa de células Purkinje derivadas de humanos também mostrou uma ativação excessiva de uma via de crescimento celular chamada mTOR e redução da produção de dois. proteínas importantes para a comunicação entre neurônios e neurônios.

Por fim, quando os pesquisadores compararam genes específicos que foram “ligados” em células de Purkinje de pacientes com TSC, eles inesperadamente descobriram que essas células de Purkinje derivadas de pacientes mostraram redução na produção de FMRP, uma proteína associada à síndrome do X-frágil. “Essas condições podem ter um caminho comum a jusante”, disse Sahin.

O mais recente estudo do Sahin Lab é significativo porque representa a primeira vez que pesquisadores criaram células de Purkinje cultivadas em laboratório usando células-tronco de pacientes com TSC. Em estudos futuros, Sahin e sua equipe planejam gerar um número maior de células derivadas de pacientes de várias coortes, na tentativa de descobrir mais pistas sobre a ligação entre o autismo, as células de Purkinje e o misterioso cerebelo.

Curiosamente, outro estudo de fevereiro de 2018 realizado por neurocientistas da Universidade de Tóquio identificou uma molécula derivada das células de Purkinje no cerebelo chamada progranulina que reforça a fibra de escalada mais forte e contrabalança a poda de sinapses que normalmente ocorre no cérebro após o nascimento. Para mais informações, “Molecule in Cerebellum estimula os vencedores e perdedores das células cerebrais”.

Referências

Maria Sundberg, Ivan Tochitsky, David E. Buchholz, Kellen Winden, Ville Kujala, Kush Kapur, Deniz Cataltepe, Daria Turner, Han Min-Joon, Clifford J. Woolf, Maria E. Hatten, Mustafa Sahin. “Células de Purkinje derivadas de pacientes com TSC exibem hipoexcitabilidade e déficits sinápticos associados a níveis reduzidos de FMRP e revertidos por rapamicina.” Psiquiatria Molecular (Publicado na Internet em 15 de fevereiro de 2018) DOI: 10.1038 / s41380-018-0018-4

Naofumi Uesaka, Manabu Abe, Kohtarou Konno, Maya Yamazaki, Kazuto Sakoori, Takaki Watanabe, Tzu-Huei Kao, Takayasu Mikuni, Masahiko Watanabe, Kenji Sakimura e Masanobu Kano. “Sinalização retrógrada de progranulina para ordenação1 neutraliza a eliminação de sinapses no desenvolvimento do cerebelo.” (Publicado em 1 de fevereiro de 2018) Neurônio DOI: 10.1016 / j.neuron.2018.01.018