Os antidepressivos funcionam? Sim, não e sim novamente!

Quanto mais deprimido você for, maior a probabilidade de se beneficiar de antidepressivos

Melancolia, Edvard Munch (por volta de 1895)

Fonte: domínio público

Os antidepressivos realmente funcionam? Essa tem sido uma questão controversa desde a publicação, em 2008, de um estudo do Dr. Irving Kirsch e seus colegas que concluiu que havia “pouca evidência para apoiar a prescrição de medicação antidepressiva para qualquer um, exceto para os pacientes mais severamente deprimidos”. Agora, um novo estudo, publicado recentemente na revista The Lancet , indica que sim, antidepressivos funcionam para o tratamento da depressão, afinal. ²

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Com conclusões aparentemente diferentes, como é frequentemente o caso da investigação científica, deveríamos simplesmente deixar que as descobertas se anulem mutuamente e acreditar no que queremos acreditar? Claro que não. Em vez disso, à medida que tentamos entender os dados, vamos examinar os dois estudos com um olho em direção a onde eles podem diferir e onde eles podem realmente apoiar a mesma conclusão.

O estudo de 2008 do Dr. Kirsch e colegas foi uma meta-análise de 35 ensaios clínicos randomizados (ECR) de antidepressivos submetidos à Food and Drug Administration (FDA). A aprovação do FDA geralmente requer pelo menos dois estudos “positivos” que demonstrem a eficácia (no caso da depressão, definida como pelo menos 50% de redução nos sintomas) de um medicamento comparado ao placebo. Sabendo que as drogas aprovadas pela FDA atenderam a esse limiar de evidência, pareceria óbvio acreditar que os antidepressivos, de acordo com o nome, são realmente antidepressivos (embora também possam ajudar com outras condições psiquiátricas, como transtornos de ansiedade).

No entanto, é importante entender que, embora sejam necessários dois estudos positivos para a aprovação do FDA, pode haver, e muitas vezes são, outros estudos “negativos” que não demonstram essa superioridade em relação ao placebo. E, em geral, estudos positivos são publicados em artigos de periódicos e incluídos em propagandas farmacêuticas, enquanto estudos negativos são menos propensos a serem aceitos para publicação em periódicos e muitas vezes nem são submetidos. Esse “viés de publicação” contribui para a impressão geral de que os medicamentos são mais eficazes do que realmente são, ³ embora deva ser notado que essa mesma superestimação também foi demonstrada para a psicoterapia no tratamento da depressão. ⁴ Para superar esse viés, a meta-análise do Dr. Kirsch incluiu todos os estudos, positivos e negativos, para os seis “novos” antidepressivos aprovados pelo FDA entre 1987 e 1999. Com os resultados positivos e negativos mistos daqueles estudos, eles descobriram que, em geral, os medicamentos antidepressivos não eram melhores do que o placebo para depressão leve a moderada.

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Embora esse achado tenha sido amplamente divulgado na imprensa popular na época, foi muitas vezes confundido com a conclusão de que “não há nenhum efeito antidepressivo real.” De fato, uma leitura muito lida do artigo do New York Times Review of Dr. Marcia Angell extraiu essa mesma citação diretamente do livro do Dr. Kirsch, As Novas Drogas do Imperador: Explodindo o Mito Antidepressivo . Aqueles ansiosos para bater antidepressivos têm corrido com essa alegação desde então.

Como sempre, o diabo está nos detalhes. O estudo do Dr. Kirsch não demonstrou tanto que os antidepressivos não funcionam, mas que os placebos geralmente funcionam tão bem quando a pessoa que os toma está inscrita em um estudo e apresenta apenas sintomas depressivos leves a moderados. Isso não deveria ser surpreendente quando nos lembramos, como expliquei em um post anterior chamado “O Poder Curativo dos Placebos: Fato ou Ficção?”, Que os placebos não são meramente “pílulas de açúcar” (na verdade, elas não são até mesmo pílulas de açúcar). Em RCTs, os placebos representam todas as intervenções oferecidas em um estudo de pesquisa (por exemplo, avaliação psiquiátrica, cuidados de suporte, compensação monetária, etc.) além da medicação ativa, juntamente com o poder da crença de que alguém poderia estar tomando a droga ativa. Além disso, os indivíduos inscritos em ensaios clínicos para depressão são quase sempre pacientes ambulatoriais com formas mais leves de depressão, e foi demonstrado que a resposta ao placebo em estudos clínicos aumentou substancialmente durante o período entre 1980 e 2000. ⁵

Assim, o que o estudo de Kirsch realmente mostrou foi que, para pacientes com depressão leve e moderada, os antidepressivos não acrescentavam muito a intervenções de apoio. Uma reanálise subsequente dos dados de Kirsch, usando um limiar metodológico diferente para determinar a significância estatística, concordou que os antidepressivos não eram melhores do que o placebo para depressão leve, mas descobriram que eles eram superiores ao placebo para depressão moderada. ⁶

Notavelmente, o estudo do Dr. Kirsch concluiu que os antidepressivos eram mais propensos a funcionar melhor do que o placebo para depressão grave, apoiando a possibilidade relacionada de que depressão leve e depressão grave são duas coisas fundamentalmente diferentes. A depressão maior, ou o que costumava ser chamado de melancolia, não é apenas sentir-se deprimido ou deprimido no cenário de eventos da vida, como o fim de um relacionamento, a morte de um ente querido ou a perda de um emprego. É uma síndrome, ou uma constelação de sintomas concomitantes, que inclui não apenas humor deprimido, mas características neurovegetativas como insônia, perda de apetite, sensação de falta de energia e incapacidade de desfrutar das coisas que normalmente nos fazem felizes. Para aqueles com sintomas como estes que persistem apesar das intervenções de apoio, os antidepressivos são parte integrante do tratamento, juntamente com a psicoterapia.

Então, vamos passar para o novo estudo publicado na revista The Lancet esta semana pelo Dr. Andrea Cipriani e seus colegas. Esta meta-análise foi muito maior em escopo do que o estudo do Dr. Kirsch, incluindo 522 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo de 21 antidepressivos diferentes, incluindo alguns não disponíveis aqui nos EUA, bem como dois antidepressivos “antigos”, os fármacos tricíclicos amitriptilina e clomipramina. Com base em sua análise de estudos clínicos agrupados, incluindo tanto ensaios positivos quanto negativos submetidos à FDA, todos os 21 antidepressivos foram encontrados para ter eficácia superior no tratamento da depressão em comparação com placebo.

Por que a diferença nas conclusões entre os estudos do Dr. Kirsch e Dr. Cipriani? Primeiro, quando se trata de meta-análise, o tamanho é importante. Comparado ao estudo do Dr. Kirsch de apenas 6 medicamentos e pouco mais de 5000 pacientes, o estudo do Dr. Cipriani incluiu mais de 100.000 pacientes, de tal forma que é a maior meta-análise de ECRs antidepressivos realizados até o momento. Portanto, representa o conjunto de dados mais abrangente até o momento para basear conclusões sobre a eficácia antidepressiva.

Em segundo lugar, deve-se notar que os dois estudos do Dr. Kirsch e do Dr. Cipriani dificilmente são a única metanálise que já examinou a eficácia antidepressiva. Outros estudos, por exemplo, reforçaram a conclusão do Dr. Kirsch de que os antidepressivos são mais eficazes comparados ao placebo quando a depressão é mais severa, ^7,8 ressaltando que é a resposta placebo, não a resposta antidepressiva, que varia e se perde conforme a gravidade da depressão. aumenta. ⁹ Ao contrário do estudo do Dr. Kirsch que examinou intencionalmente as diferenças na resposta ao tratamento de acordo com a gravidade da depressão, o estudo do Dr. Cipriani não analisou os resultados dessa forma, mas encontrou superioridade geral do antidepressivo em todos os testes clínicos agrupados para cada um dos 21 diferentes antidepressivos. É possível que, se o estudo tivesse estratificado pacientes por gravidade depressiva, teria encontrado resultados semelhantes aos da meta-análise do Dr. Kirsch.

Para os inevitáveis ​​pessimistas tentados a descartar estudos baseados em alegações de que todos os pesquisadores de medicamentos psiquiátricos são empresas farmacêuticas, o trabalho do Dr. Cipriani para este estudo foi apoiado pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde sem nenhuma compensação declarada da indústria farmacêutica. E ao contrário dos achados deste estudo atual, pesquisas similares feitas por seu grupo de pesquisa não demonstraram nenhuma vantagem clara para os antidepressivos no tratamento de crianças e adolescentes com depressão. ¹⁰ E, finalmente, um de seus co-autores, o Dr. John Ioannidis, da Universidade de Stanford, tem sido um crítico vocal da eficácia antidepressiva no passado. ¹¹ Portanto, dificilmente isso é trabalho de pesquisadores com uma agenda pró-medicamentosa.

Olhando para além das diferenças nas descobertas comuns em ambos os estudos, o que podemos “levar para casa” da pesquisa? Os antidepressivos não funcionam se você não tem depressão. Mas se você fizer isso, eles estarão mais propensos a trabalhar quanto mais deprimidos você estiver em comparação com os cuidados de suporte sozinhos. Conectando essa conclusão a outros achados de pesquisa, os antidepressivos podem ser prescritos em excesso no espectro leve do espectro depressivo quando os pacientes estão tristes, mas na verdade não têm depressão grave. Mas para pacientes com depressão grave, os antidepressivos são frequentemente subprescritos.

Os antidepressivos não são “pílulas felizes”, têm efeitos colaterais que variam de preocupantes a fatais, e não devem ser distribuídos como doces, mas para pacientes que sofrem de depressão e melancolia, podem ser salvadores de vidas.

Referências

1. Kirsch I, Diácono BJ, Huedo-Medina TB, et al. Benefícios iniciais de gravidade e antidepressivos: Uma meta-análise de dados submetidos à Food and Drug Administration. PLoS Medicine 2008; 5 (2): e45.

2. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Eficácia comparativa e aceitabilidade de 21 drogas antidepressivas para o tratamento agudo de adultos com transtorno depressivo maior: Uma revisão sistemática e metanálise em rede. The Lancet 2018. online em: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32802-7/fulltext

3. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, et al. Publicação seletiva de ensaios antidepressivos e sua influência na eficácia aparente. New England Journal of Medicine 2008; 358: 252-260.

4. Driessen E, Hollon SD, Bockting CLH, et al. O viés de publicação inflaciona a aparente eficácia do tratamento psicológico para o transtorno depressivo maior? Uma revisão sistemática e meta-análise de estudos financiados pelo National Institutes of Health dos EUA. PLoS ONE 10 (9): e0137864.

5. Walsh BT, SN Seidman, Sysko R, Gould M. resposta placebo em estudos de depressão maior: variável, substancial e crescente. JAMA 2002; 287: 1840-1847.

6. Vohringer PA, Ghaemi SN. Resolvendo a questão da eficácia antidepressiva: Tamanhos de efeito no transtorno depressivo maior. Terapêutica Clínica 2011; 33: B49-B61.

7. Khan A, Leventhal R, Khan SR et al. Gravidade da depressão e resposta a antidepressivos e placebo: Uma análise do banco de dados da Food and Drug Administration. Journal of Clinical Psychopharmacology 2002; 22: 40-45.

8. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Efeitos de drogas antidepressivas e gravidade da depressão: uma meta-análise de nível de paciente. JAMA 2010; 303: 47-53.

9. Fountoulakis KN, Moller HJ. Drogas antidepressivas e a resposta no grupo do placebo: O problema real está em nossa compreensão da questão. Journal of Psychopharmacology 2012; 26: 744-750.

10. Cipriani A, Zhou X, De Giovane C, et al. Eficácia comparativa e tolerabilidade de antidepressivos para transtorno depressivo maior em crianças e adolescentes: uma metanálise em rede. The Lancet 2016; 388: 881-890.

11. Ioannidis JPA. Eficácia dos antidepressivos: um mito baseado em evidências construído a partir de mil ensaios randomizados? Filosofia, Ética e Humanidades em Medicina 2008; 3:14