Como um pequeno grupo de células cerebrais profundas evita

A pesquisa optogenética mostra como estruturas cerebrais profundas controlam a ansiedade.

Evitar é uma resposta adaptativa à ameaça, permitindo que os animais permaneçam longe de situações perigosas, uma vez que aprendemos o que são. Embora a evitação seja frequentemente crítica para a sobrevivência, ela pode sair pela culatra como uma resposta defensiva quando nos leva a evitar situações que são úteis e não postam uma ameaça real. Isso pode ser visto clinicamente em pessoas com Transtorno de Estresse Pós-Traumático (PTSD) e Transtorno de Personalidade Esquiva (AvPD), onde as pessoas não se envolvem quando seria útil fazê-lo.

Por exemplo, alguém com TEPT pode evitar dirigir ou andar de carro após um acidente de carro, talvez primeiro evitando o modelo específico de carro no acidente, mas evitando cada vez mais formas de transporte (em casos extremos) devido à generalização do medo, até eles essencialmente não usarão mais nenhum transporte, talvez até permanecendo em casa. As pessoas com AvPD (semelhante ao Transtorno de Ansiedade Social, mas mais graves e difusas) têm extrema inibição social, evitam interações sociais, sentem-se inseguras e inadequadas e são altamente sensíveis à avaliação de outras pessoas. Evitar também pode limitar o que somos capazes de pensar. As pessoas muitas vezes suprimem pensamentos e inibem sentimentos (“evitação experiencial”), o que leva a problemas do dia-a-dia e interfere no crescimento e desenvolvimento pessoal.

Quando as pessoas têm respostas desadaptativas à ameaça percebida, tanto que ela interfere nas relações sociais e na busca de atividades desejadas, a evitação pode ser incapacitante. Para adicionar insulto à injúria, evitar evita que as pessoas se envolvam em comportamentos construtivos, como fazer a atividade que têm medo de fazer (por exemplo, andar de carro, ser mais socialmente eficaz no trabalho e em ambientes pessoais), ao perder o aprendizado. resposta de medo. Evitar evita tanto a aprendizagem de novos comportamentos quanto a capacidade de retornar a abordagens que funcionaram bem – antes que uma experiência negativa levasse a uma resposta evitante. A evitação pode, portanto, travar reações pós-traumáticas, impedindo o re-envolvimento terapêutico e a recuperação.

O modelo geral na teoria do trauma, reconhecidamente simplificado, é ver a amígdala como geradora de medo (embora esteja envolvida com outros estados emocionais) e o hipocampo como contexto propício, envolvido com memória narrativa ou episódica e orientação espacial. Então, no TEPT, a amígdala seria muito ativa (por exemplo, todos os carros disparariam o alarme) e o hipocampo estaria de folga, deixando-nos acreditar que todos os carros eram realmente ameaças (mesmo que percebêssemos intelectualmente que isso não é verdade) , levando a uma espécie de “brainjack” de funções superiores por partes mais antigas e profundas do cérebro.

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Em contraste, sem o TEPT, alguém que sofreu um acidente de carro seria capaz de reconhecer que sentiu medo de entrar em um carro (se o fez), mas colocou-o em perspectiva, reconhecendo que seus medos eram exagerados, se compreensíveis. Assim, o modelo básico tem sido que, em estados patológicos, há um desequilíbrio onde a amídala é muito forte e o hipocampo é muito fraco, sobrecarregando o córtex frontal (que está envolvido com funções executivas) e levando a uma evitação mal-adaptativa. Esforços terapêuticos são direcionados para restaurar esse equilíbrio, através de vários meios.

No entanto, há mais para a história, como demonstra a elegante pesquisa de Jimenez e colegas (2018). Indo além da visão do hipocampo como sendo puramente sobre a contextualização da memória e do medo, o trabalho anterior demonstrou que enquanto o lado superior (“dorsal”) do hipocampo está envolvido no lugar (contexto), o lado da barriga (“ventral”) está envolvido com o processamento de ansiedade e respostas comportamentais subsequentes. O hipocampo ventral conecta-se (envia “projeções” de neurônios para) várias regiões cerebrais importantes, incluindo a amígdala, o hipotálamo (envolvido com atividades fisiológicas básicas, respostas ao estresse e comportamentos fundamentais dos mamíferos) e outros.

A fim de identificar o papel das células de ansiedade no hipocampo ventral, Jimenez e seus colegas usaram um modelo optogenético de camundongo. Eles implantaram um minúsculo microscópio no cérebro desses camundongos para examinar diretamente a atividade das células em áreas de interesse, e usaram um vírus para programar essas células para que pudessem ser ligadas e desligadas usando um pequeno cabo de fibra óptica parte do hipocampo (técnica conhecida como “optogenética”). Como essas áreas cerebrais são essencialmente compartilhadas por todos os mamíferos e são altamente conservadas pela evolução, as descobertas nesse modelo de roedor provavelmente se aplicam aos seres humanos de muitas maneiras significativas.

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Olhando para as células de ansiedade no hipocampo.

Fonte: Jimenez et al., 2018

Essa abordagem extremamente delicada e bonita permitiu que os pesquisadores vissem exatamente o que aconteceu quando os ratos foram expostos a uma situação ameaçadora e estressante, e para ver o que acontecia quando eles ligavam e desligavam essas células. Camundongos mostrando respostas baseadas no medo continuariam a mostrar essas respostas quando essas células do hipocampo ventral fossem desligadas? Além disso, que partes do cérebro são ativadas pelas células de ansiedade no hipocampo, levando à evitação e reações relacionadas a ameaças?

Primeiro, os ratos foram ensinados a evitar e respostas baseadas em medo usando alguns protocolos de pesquisa padrão (por exemplo, evitar medo de evitar uma luz muito brilhante, condicionamento de medo usando uma caixa de choque elétrico). Os pesquisadores compararam as respostas das células do hipocampo nas diferentes condições para se certificarem de que estavam realmente vendo as respostas à ansiedade. Eles descobriram que os neurônios chamados vCA1 foram seletivamente ativados pelo medo, levando à evitação, e não a outras condições.

Ao usar optogenética para ligar e desligar essas células vCA1 (e diferentes células não relacionadas à ansiedade que controlam outras respostas), juntamente com uma série de manipulações adicionais, eles foram capazes de determinar que não apenas essas células eram específicas para a ansiedade, mas também que eles controlavam a evitação relacionada ao medo enviando uma mensagem ao hipotálamo lateral, que então gerava as respostas comportamentais e fisiológicas. Em outras palavras, quando as células vCA1 tinham permissão de funcionar normalmente, elas conduziam reações de esquiva baseadas no medo e respostas ao estresse ativando o hipotálamo.

Quando eles desligaram as células vCA1, os animais não mostraram reações de medo evitantes, mesmo quando foram condicionados a fazê-lo. Eles também mostraram que, enquanto as mesmas células vCA1 estavam conectadas à amígdala, elas não controlavam comportamentos evitativos por meio dessa parte do cérebro. Em vez disso, a conexão entre a amígdala e o hipocampo tem mais a ver com o aprendizado de respostas baseadas no medo, em primeiro lugar, de acordo com a compreensão atual.

Embora a aplicação clínica em seres humanos esteja muito distante, a descoberta de que um grupo específico de células do hipocampo impulsiona a prevenção relacionada ao medo através de influências específicas no hipotálamo é uma descoberta fundamental. Se pudermos desenvolver abordagens para afetar especificamente essa área, pode ser possível direcionar diretamente a evitação mal-adaptativa e outras respostas baseadas no medo encontradas em distúrbios clínicos por meio de abordagens convencionais de medicação, bem como por meio de técnicas de estimulação cerebral. Em princípio, descobertas como essa também podem ser úteis em contextos forenses para ver se uma reação relatada está “realmente” acontecendo, observando o que está acontecendo no próprio cérebro. Por exemplo, em teoria, é possível verificar, em um nível neurológico, um relato de alguém que relata que não pode ir trabalhar devido à evasão após um acidente.

Além do potencial clínico, ter uma compreensão refinada de onde as células vCA1 estão localizadas e o que elas estão fazendo permite que os pesquisadores estudem os seres humanos de forma mais eficaz usando técnicas não invasivas, como estudos de neuroimagem para descobrir se a versão humana das células vCA1 faça a mesma coisa que eles fazem em ratos. Isso poderia ser útil diagnosticamente. Por exemplo, o “biomarcador” de atividade mais elevada no hipocampo ventral poderia ser combinado com outros achados relacionados para levar a um teste diagnóstico confiável. Cada vez mais, especialmente com condições psiquiátricas e outras áreas onde não há um teste biológico, usar métodos computacionais intensivos para dar sentido ao “big data” é o novo paradigma.

Um bom exemplo dessa abordagem é o uso de testes farmacogenômicos para prever a resposta à medicação, por exemplo, com antidepressivos, antipsicóticos, analgésicos e outros tratamentos. O teste farmacogenômico já é usado em cuidados clínicos e, embora desde cedo, está se tornando um padrão. Em vez de ter um teste que nos diz se alguém responderá ou não a um determinado tratamento, analisar os resultados de vários testes (cada um deles é de uso limitado) fornece informações clinicamente significativas. Quanto mais testes pequenos estiverem disponíveis para serem incorporados ao modelo computacional, mais útil será o teste de diagnóstico geral e, à medida que novas pesquisas estiverem disponíveis, o modelo poderá ser modificado e refinado.

O uso de imagens do cérebro para fins de diagnóstico também requer a capacidade de compreender o big data, está sendo investigado para outras condições clínicas, incluindo a depressão. Por exemplo, examinando dados de imagem de um grupo de pacientes deprimidos, os pesquisadores conseguiram identificar quatro “biótipos” diferentes de depressão. Os próximos passos envolveriam o desenvolvimento de um teste diagnóstico clinicamente útil e a correlação de diferentes biótipos de depressão com os tratamentos disponíveis para otimizar a tomada de decisão clínica. Assim, enquanto a paisagem está mudando

Referências

Jimenez CJ, Su K, R Goldberg…, Paninski L, Henrique R & Kheirek MA. (2018) Células de Ansiedade em um Circuito hipotalâmico-hipotalâmico. Neuron 97, 1-14
7 de fevereiro de 2018