Genética da longevidade

O argumento mais persuasivo para a influência genética sobre o tempo de vida é a vida útil diferente das espécies. A melhor explicação que temos desta vida absoluta e estática é o conceito do Limite Hayflick – um programa genético que mata células. Em 1961 – contra o pensamento na época – os biólogos Leonard Hayflick e Paul Moorhead notaram que suas culturas celulares estavam morrendo após a replicação (mitosis) um certo número de vezes. Mas durante esse período, Alex Carrel – vencedor do Prêmio Nobel de cirurgia – manteve o pensamento de que as células são naturalmente imortais. Nós fazemos coisas ruins para eles. Tomando uma folha direta da história bíblica de Adão e Eva, somos responsáveis ​​por nossa própria mortalidade. Em contraste, Hayflick demonstrou que as células normais de fibroblastos humanos dividem cerca de 70 vezes em 3 por cento de oxigênio – o que é o mesmo que as condições internas humanas – antes de parar de replicar. Esta parada de replicação tornou-se o limite Hayflick. Refutando a idéia de que as células normais são imortais e estabelecendo uma base biológica para a vida útil – o Limite Hayflick estabeleceu-se como a teoria primária do que determina a vida humana.

O mecanismo ainda não era conhecido no momento desta observação. Mas em 1971, um cientista russo Alexey Olovnikov, hipotetizou o envolvimento das fintas do DNA que controlavam esse limite de Hayflick. Elizabeth Blackburn e Carol Greider – que ganharam o Prêmio Nobel de Biologia por seus estudos – mais tarde confirmou isso em 1984. Eles encontraram evidências de proteínas chamadas telômeros no final do DNA que ficam mais curtas com cada divisão (mitosis) até ficarem muito curtas para permitir uma maior replicação. Essa teoria telomérica identifica o mecanismo de como existe o limite Hayflick.

Embora esta seja uma teoria eloquente, existe grande variação na correlação do comprimento do telômero com o envelhecimento e com a vida útil. Em primeiro lugar, os telômeros não são proporcionais à longevidade. Existem três principais argumentos contra o uso de telômeros como a única explicação do tempo de vida. Nuno Gomez, do Centro Médico Southwestern da Universidade do Texas e seus colegas, realizaram o maior estudo comparativo envolvendo mais de 60 espécies de mamíferos e relataram que o comprimento do telômero se correlaciona inversamente com o tempo de vida. Eles também descobriram que, enquanto a telomerase – uma enzima que promove o re-crescimento de telômeros – correlaciona-se com o tamanho das espécies. Quanto maior a espécie, mais telomerase e, portanto, há mais manutenção de telômeros. Além disso, parece que os telômeros não fornecem uma compreensão completa da vida útil. O segundo argumento contra a teoria telomérica da vida vem da bióloga italiana Giuseppina Tesco e seus colegas em 1998 – refutando estudos anteriores – descobriram que os fibroblastos retirados de centenários não apresentavam diferença no número de replicações em comparação com células de dadores mais jovens. Pode ser que dentro do corpo, as células podem ser substituídas por novas, em vez de serem simplesmente renovadas.

As células estaminais adultas foram identificadas em muitos órgãos e tecidos de adultos mais velhos, incluindo cérebro, medula óssea, sangue periférico, dentes, coração, intestino, fígado, vasos sanguíneos, músculo esquelético, pele, epitélio ovariano e testículos. Eles são pensados ​​para residir em um "nicho de células-tronco", que é uma área específica dentro de cada tecido. Todos nós temos estes e, no entanto, alguns de nós parecem usá-los mais rapidamente, talvez começássemos com menos células-tronco, ou talvez o ambiente em que vivemos os degradasse mais rapidamente. Os adultos mais velhos são mais propensos a ter usado o suprimento de células-tronco ou experimentaram mais estressores que danificaram suas células-tronco. Uma vez que as células-tronco se esgotaram ou se tornam incapacitadas, elas não podem ser substituídas pelo corpo. Portanto, também há um limite para a utilidade de nossas células-tronco dotadas. O terceiro argumento vem do próprio Leonard Hayflick, que observou que assumindo fibroblastos humanos suportar 70 divisões, há células mais do que suficientes para várias vidas. Portanto, embora o Hayflick Limit predisse que deve haver uma vida útil – um limite superior para a longevidade – a evidência sugere que esse limite ainda não poderia ser alcançado.

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Além das explicações genéticas da vida há também a realidade observável da demografia – o estudo de mudanças e padrões de população. Uma observação teórica anterior feita por um atuário britânico Benjamin Gompertz foi publicada em 1825. Ele observou uma lei de progressão geométrica nas taxas de mortalidade à medida que envelhecemos. A visão foi uma fórmula matemática que tem a probabilidade de morrer dobrando a cada 7 ou 8 anos após a puberdade. Isto é conhecido como a curva de Gompertz e é constante em todas as observações da mortalidade humana (e a maioria das outras espécies). A única modificação dessa curva é que está mudando para a direita, permitindo mortalidade por morte tardia. Isto foi previsto através da retangularização desta curva. Enquanto o declínio no final da vida foi denominado como a entropia na tabela de vida. Esta teoria argumenta que a curva de Gompertz será empurrada, mas que o tempo de vida permanecerá praticamente inalterado, fazendo um caminho retangular. Sob tal cenário, a maioria das pessoas viverá até o máximo de vida e depois morrerá. Até então, a expectativa de vida aumentará, mas a idade da morte permanecerá praticamente estática e sempre abaixo de 122.

Alguns geneticistas argumentam que não alcançamos o tempo de vida teórico. Como conseqüência, esses cientistas afirmam que podemos aumentar a vida útil. Existem muitos estudos nesta área, mas três atuam como arquétipos seminais do tipo de trabalho que está sendo realizado.

O primeiro tipo é um experimento clássico de Michael Rose, que começou a manipular o período de vida das moscas da fruta, permitindo que elas se reproduzam apenas em idades tardias. Isso forçou os pesquisadores a prestar atenção à sobrevivência e ao vigor reprodutivo das moscas em sua meia idade. A progênie subseqüente de moscas evoluiu prazos de vida mais longos e maior reprodução nas próximas duzentas gerações.

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O segundo tipo de experimento usa exemplos da natureza, que eles então imitaram no laboratório e envolveram hormônios de crescimento. Na UC San Francisco, Cynthia Kenyon eliminou quimicamente alguns genes em flatworms, o gene daf-2 que desabilita parcialmente os receptores que são sensíveis a dois hormônios – insulina e um hormônio do crescimento chamado IGF-1. Esta mutação – que era original na natureza e depois replicada no laboratório – quase duplicou a vida útil dos flatworms. Esses worms de vida longa olharam e atuaram mais jovens do que seu grupo de controle, o que implica que a extensão da vida também prolonga a vida saudável.

Depois, há a observação genética com ratos, em particular o trabalho realizado por Richard Miller e seu infame rato chamado Yoda (que agora é falecido). Como outros camundongos anões, Yoda teve uma mutação genética natural que obstrui a produção de crescimento e tiroideia hormônios. Os camundongos anões tendem a aumentar apenas cerca de um terço do tamanho dos ratos normais, o que os ajuda a viver cerca de 40% por mais. Existem três tipos de ratos que compartilham essa característica de longevidade. Os ratos anão Snell e Ames foram criados para herdar mutações nos genes Pit-1 e Prop1, respectivamente, que perturbam o desenvolvimento embrionário da glândula pituitária. Enquanto o rato anão Laron tem uma deleção do gene alvo do receptor da hormona do crescimento (GHR-KO) ou da proteína de ligação ao hormônio do crescimento (GHBP-KO). Então, mesmo que este rato produza hormônio de crescimento, ele ainda está limitado ao crescimento porque é incapaz de responder ao hormônio. O denominador comum em todos esses camundongos é que eles têm um crescimento atrofiado que se correlaciona com o aumento da vida útil.

Aumentar a vida em todos os casos de estudos genéticos – manipulação ou observação – está relacionado ao crescimento atrofiado ou à progênie tardia da vida. Tem-se argumentado que esse crescimento atrasado marca uma data de validade em nossos genes. Se estamos atrofiados no crescimento ou nossos pais atrasados ​​nos produzindo, nosso corpo parece saber que precisa viver mais tempo para transmitir seus genes. Existem duas teorias complementares que explicam essas observações.

A teoria da Pleiotropia Antagonista argumenta que alguns genes têm efeitos contraditórios em diferentes idades. Os genes que podem aumentar o seu sucesso reprodutivo – os genes que aumentam a testosterona nos homens, resultando em mais massa muscular e características sexuais secundárias masculinas – podem, ao mesmo tempo, ter efeitos prejudiciais sobre a sobrevivência mais tarde na vida – no teste de testosterona, risco elevado de câncer. A seleção natural tende a favorecer esses tipos de genes porque eles maximizam a aptidão, uma vez que uma maior mortalidade no estágio pós-reprodução terá pouco impacto na aptidão em relação ao aumento do número de prole. A segunda teoria é a Teoria do Soma descartavel. Esta teoria afirma que – dado que existem recursos finitos para manter e reparar células e órgãos, o corpo faz um ato de equilíbrio – o corpo se protege apenas o tempo suficiente para que possamos transmitir nossos genes. Um argumento semelhante é feito por Leonard Hayflick para distinguir mudanças relacionadas à idade da vida útil que argumentam que a longevidade – que é distinta das mudanças de idade – é indiretamente determinada pelo genoma.

Outra área de pesquisa que complementa o trabalho genético no período de vida é a crescente pesquisa sobre restrição calórica (CR). Inicialmente descoberto em 1935 em camundongos, CR mostrou aumentar a vida útil em leveduras, insetos e em primatas não humanos. Em seres humanos, o CR ainda está sendo submetido a testes, embora os resultados iniciais sugerem prolongamento da vida, bem como a prevenção de idade relacionados são resultados prováveis. O mecanismo parece imitar o trabalho genético de prolongamento da vida, na medida em que o CR provoca um evento de hormesis – um estressor de baixo nível que estimula a resposta positiva em que os interruptores epigenéticos são desencadeados.

Tal como acontece com todo o trabalho genético, existem muitos fatores de confusão. Do genótipo ao fenótipo e, em seguida, existe o meio ambiente. Mesmo que aceitamos que o crescimento atrofiado possa melhorar a vida útil, outros fatores podem negar tais ganhos. E esse é o caso de um grupo do sul do Equador, onde mais de 250 indivíduos pensam ter síndrome de Laron – deficiência de IGF-1 no hormônio de crescimento primário – que é causada por uma mutação no gene do receptor do hormônio do crescimento com indivíduos afetados que crescem a menos de 4 pés de altura. Embora os pacientes de Laron parecem estar protegidos contra o desenvolvimento de câncer. No entanto, esta proteção aparente não se traduz em uma vida útil mais longa por trauma e alcoolismo. Existe um cisma entre a vida e o tempo de vida teórico … o comportamento humano.

© EUA com direitos autorais 2015 Mario D. Garrett

Leituras adicionais

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