O efeito Ripley: Intrusos alienígenas no ventre

Fonte: Desenho original de Alex Martin

Em qualquer mamífero placentário, um sistema imunológico bem afinado protege seu corpo contra a invasão. A detecção de proteínas estranhas desencadeia a rejeição. No entanto, metade dos genes de um feto no útero da mãe são originários do pai, produzindo muitas proteínas distintivas. Por que o corpo da mãe tolera essa presença alienígena? O feto de alguma forma contorna suas defesas imunológicas, evitando a rejeição. Peter Medawar, o pai da imunologia, primeiro observou este paradoxo imunológico em 1953. Ele desenhou um paralelo direto entre um feto e um "aloenxerto" transplantado – um tecido ou órgão inteiro – de outro indivíduo, estimulando uma enorme pesquisa sobre o passado seis décadas.

Mas a semelhança entre um feto e um transplante só vai até agora. Tanto a mãe como o feto têm interesse na gravidez, por isso implica mais do que aceitação ou rejeição. Em vez disso, um compromisso é alcançado entre nutrir o feto e evitar a invasão fugitiva. A relação mãe-feto envolve uma cooperação estreita, com uma interação única na placenta entre células fetais e glóbulos brancos maternos. Mas, apesar de muitos avanços, as revisões de Ashley Moffett e Charlie Loke em 2004 e 2006 revelaram que o paradoxo imunológico ainda aguarda uma resolução adequada.

Evolução da placenta

Diagrama de membranas fetais em um mamífero placentário: Abreviações: C = coro; V = saco vitelino; Al = allantois; Am = amnion; E = embrião.

Fonte: Adaptado de uma ilustração em Martin (1990)

Como o nome indica, todos os mamíferos placentários têm uma placenta bem desenvolvida servindo como a principal interface entre mãe e feto. De quatro membranas fetais que atendem a diferentes funções, a mais externa – a coroa – encerra sempre todo o sistema. Como a barreira externa em contato com o útero, ela necessariamente envolve qualquer resistência às defesas imunológicas da mãe. Mas a placenta mostra variação intrigante. Por um lado, existe um amplo espectro de diferentes tipos; por outro lado, cada grupo principal (ordem) de mamíferos geralmente é caracterizado por apenas um tipo, indicando compromisso precoce com condições ancestrais. O reconhecimento de três tipos básicos de placenta por Otto Grosser há mais de um século revelou o seu valor: não invasivo, moderadamente invasivo ou altamente invasivo. Em contraste com os tipos invasivos, nenhuma quebra do revestimento interno do útero ocorre em uma placenta não invasiva. Em uma placenta altamente invasiva, o sangue materno diretamente contata o coro. Tomando exemplos entre os pedidos de mamíferos placentários, a placenta não é invasiva em mamíferos cascos tocados (artiodactyl) e estranhos (perissodactyl), moderadamente invasivos em carnívoros e elefantes e altamente invasivos em roedores e coelhos. A variação dentro de uma ordem geralmente envolve tipos moderadamente ou altamente invasivos. Mas os primatas são uma exceção notável: a placenta não invasiva de lêmures e lorres é completamente diferente da placenta altamente invasiva de tarsiers e primatas superiores.

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Diagrama de 3 tipos básicos de placenta, de acordo com o grau de invasão do útero. Os tecidos fetais (rosa pálido) e os tecidos maternos (rosa escuro) são sempre separados pelo coro. As glândulas uterinas (azul), produzindo "leite uterino", são melhor desenvolvidas em espécies com uma placenta não invasiva e fornecem uma fonte alternativa de nutrientes do feto.

Fonte: Adaptado de uma ilustração em Martin (1990)

Muitas tentativas foram feitas para traçar a evolução da placenta. Durante várias décadas, uma noção dominante era que a eficiência da placenta aumenta à medida que se torna mais invasiva, porque a redução das barreiras entre troca de favores de sangue materno e fetal. Uma placenta não invasiva é, portanto, considerada como menos eficiente e mais primitiva. No entanto, há muito argumento que essa interpretação é equivocada. Para citar apenas um problema: os golfinhos – agora conhecidos por parentes próximos dos hipopótamos, aninhados entre os artiodáctilos – possuem uma placenta não invasiva supostamente "ineficiente" e, no entanto, mostram um rápido crescimento fetal, incluindo o desenvolvimento de um cérebro particularmente grande. Como as árvores de DNA de base ampla para mamíferos placentários ficaram cada vez mais disponíveis após 2001, surgiu rapidamente um novo consenso revolucionário. Quatro estudos independentes (incluindo os meus) concluíram que uma placenta ancestral não-invasiva era altamente improvável, porque seriam necessárias mais mudanças na evolução subseqüente. Uma condição moderadamente invasiva em mamíferos placentários ancestrales requer a menor mudança evolutiva. Concluí que uma explicação para a evolução dos tipos alternativos de placenta deve encontrar-se em trade-offs entre a invasão do útero e a superação das defesas imunológicas.

Erros no genoma

Inicialmente, pensou-se que o DNA em um núcleo celular consistia em longas sequências de genes, cada uma codificando para uma determinada proteína. Surpreendentemente, gradualmente surgiu que o DNA do mamífero consiste predominantemente em seqüências não codificantes chamadas "DNA de junk" porque a maioria deles não tem função conhecida. No genoma humano, por exemplo, apenas 1% das sequências de DNA codificam para cerca de 25 000 genes, enquanto outros 7% podem estar associados à função genética de alguma forma. Dos 92% restantes, os "genes de salto" (elementos móveis) compõem quase metade do genoma humano, e cerca de um sexto deles é derivado de retrovírus quase inativos. Um retrovírus invasor insere DNA no genoma do hospedeiro e pode ser inicialmente muito perigoso. Mas as espécies hospedeiras gradualmente assumem o controle e, ao longo do tempo, as sequências inseridas tipicamente degeneram e sofrem um rearranjo extenso. Somente os retrovírus mais recentes estão intactos e ativos, sendo um exemplo bem conhecido o vírus da imunodeficiência humana (HIV) responsável pela AIDS.

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Estrutura do HIV, um retrovírus típico. O gene gag codifica para um precursor da casca, o gene pol produz enzimas que convertem o ARN viral em DNA para inserção no genoma do hospedeiro (transcriptase reversa e integrase) e os códigos do gene env para a proteína de superfície no envelope do vírus.

Fonte: Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), através dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) [Domínio público, na Wikimedia Commons]

Os genes saltos que entram na linha germinativa são transmitidos de uma geração para a próxima. Embora sejam comumente descartados como meros "parasitas genéticos", a acumulação de evidências indica que alguns (notadamente retrovírus) foram repetidamente recrutados para funções benéficas. Um genoma de retrovírus típico inclui apenas 3 genes: um gene gag que codifica para um precursor de constituintes de concha viral, um gene pol que coordena a produção de componentes necessários para converter ARN viral em DNA para inserção no genoma do hospedeiro e um gene env codificando moléculas de proteínas incorporado no envelope externo do vírus. Ao longo do tempo evolutivo, sucessivas amplificações retrovirais geram famílias de seqüências repetidas. Em certos casos raros, os genes retrovirais individuais foram conservados por milhões de anos enquanto as sequências restantes se degeneraram. A retenção de um único gene funcional de origem retroviral em um conjunto de espécies relacionadas indica um benefício seletivo para os hospedeiros.

Genes virais na placenta

Em um grande avanço descobriu-se que os genes env de retrovírus foram repetidamente "capturados" para atender a funções-chave na placenta de mamíferos. Os genes específicos de placenta que codificam proteínas de envelope, em cada caso, derivados de membros de diferentes famílias de retrovírus, foram identificados nos genomas de mamíferos pertencentes a vários grupos diferentes. As proteínas do envelope de retrovírus desempenham um papel essencial durante a infecção por fusão com a membrana celular do hospedeiro. Além disso, os experimentos mostraram que essas proteínas também suprimem a resposta imune do hospedeiro. A evolução convergente ocorreu em vários grupos de mamíferos para "domesticar" genes env de retrovírus (renomeados como sincitinas ) e explorar suas propriedades de fusão e imunossupressão na placenta. Entre os primatas superiores, um gene de sinctina ocorre apenas em macacos do Velho Mundo, macacos e humanos, enquanto outro ocorre também nos macacos do Novo Mundo. Assim, este último provavelmente já estava presente no antepassado comum inicial de todos os primatas superiores, enquanto o primeiro surgiu mais tarde apenas no ramo do Velho Mundo. A evidência de "seleção purificadora" agindo em ambos os genes aponta para uma função importante. Em desenvolvimentos separados, as capturas de genes de sinctina que codificam proteínas de envelope retroviral na placenta ocorreram duas vezes no grupo de roedores de ratos, uma vez em coelhos e lebres, uma vez em carnívoros e uma vez em tenrecs. Além disso, vários ruminantes que vão de vacas a girafas – mas não a outros artiodáctilos – possuem um gene de sinctina específico da placenta . Embora os artiodáctilos geralmente tenham uma placenta não invasiva, em ruminantes o gene Syncytin está envolvido em um processo muito limitado de fusão celular.

Árvore evolutiva simplificada dos mamíferos placentários, mostrando os principais tipos de placenta (azul = não invasivo, laranja = moderadamente invasivo, vermelho = altamente invasivo). Os triângulos malva invertidos indicam 8 inserções independentes de genes de sincitação em pelo menos 6 linhagens diferentes.

Fonte: Versão modificada de uma árvore em Cornelis et al. (2014).

Todos os genes de syncytin identificados até o momento foram capturados muito tempo após a origem dos mamíferos placentários, então eles não nos informam sobre a condição ancestral inicial. Com o objetivo de preencher essa lacuna, Lavialle e colegas propuseram que o surgimento de mamíferos placentários fosse acompanhado da captura de um gene env retroviral original que foi posteriormente substituído em várias linhagens através da captura de diferentes genes env após infecções independentes sucessivas por novos retrovírus. Uma implicação lógica é que a evidência de "sintetanos perdidos" deve estar presente nos genomas dos mamíferos placentários. Evidências preliminares, de fato, foram encontradas em outro gene de proteína de envelope retroviral no genoma humano; mas é necessária confirmação adicional para completar a história.

Há claramente muito mais a ser descoberto. Mas o que já sabemos fornece uma ótima ilustração do modo como a evolução funciona. Através de "brincadeiras", o material existente (neste caso, genes de envelope viral) pode ser modificado para novos propósitos. Além disso, se uma nova função valiosa resulta – como na expressão de genes virais "capturados" na placenta para fusão celular e imunossupressão – que a modificação evolutiva pode ocorrer independentemente em várias linhagens diferentes. E tudo isso mostra que esse fato é verdadeiramente mais estranho do que a ficção científica.

Referências

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Lavialle, C., Cornelis, G., Dupressoir, A., Esnault, C., Heidmann, O., Vernochet, C. & Heidmann, T. (2013) Paleovirologia de 'syncytins', retroviral env genes exapropriados para um papel em placentação. Transações filosóficas da Royal Society de Londres B 368, art. No. 20120507 : 1-10.

Martin, RD (1990). Primate Origins and Evolution: A Phylogenetic Reconstruction. Nova Jersey: Princeton University Press.

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