Nova droga para a depressão, derivada da cetamina, é aprovada

Esketamina logo estará disponível para aqueles com depressão resistente ao tratamento.

O FDA aprovou a esketamina para uso clínico em casos de depressão resistente ao tratamento, ou depressão que não responde a mais de um medicamento antidepressivo.

Esletamina é uma molécula derivada do anestésico cetamina, que ganhou vapor como um novo tratamento para depressão. A aprovação, que a agência anunciou em 5 de março, era amplamente esperada depois que um painel consultivo recomendou 14 a 2 a favor no começo de fevereiro. Mas a decisão é significativa, dizem os desenvolvedores da droga, porque ao contrário de outros antidepressivos no mercado, a esketamina funciona através das vias de glutamato do cérebro – tornando-se a primeira droga com um novo mecanismo de ação aprovado pela FDA para tratar a depressão em 30 anos.

Fonte: Filmes Motort / Shutterstock

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“Isso realmente promete um tratamento completamente novo e diferente para muitos pacientes”, diz David Hough, um psiquiatra que liderou os testes clínicos de esketamina para a Janssen Pharmaceuticals, o braço farmacêutico da Johnson and Johnson e o desenvolvedor da medicação. “Todos os outros medicamentos comumente conhecidos – ISRSs, IRSNs, etc. – usam vias monoaminérgicas, que afetam a serotonina, a noradrenalina e a dopamina. Mas esta é a primeira que utiliza as vias do glutamato, as quais podem ser responsáveis ​​por seu rápido início de ação e resposta mais robusta ao tratamento. ”Tanto a esketamina quanto sua molécula, a ketamina, inibem os receptores NMDA no cérebro, o que causa uma rápida aumento do neurotransmissor glutamato e ativação de outro conjunto de receptores conhecido como AMPA. Embora o mecanismo de ação nos casos de depressão ainda não seja totalmente compreendido, acredita-se que a ativação do AMPA fortaleça as sinapses no córtex frontal, uma área do cérebro intimamente relacionada ao humor e à motivação.

Dois ensaios positivos de Fase 3, juntamente com três ensaios que não obtiveram resultados estatisticamente significativos, foram submetidos à FDA como evidência a favor da esketamina. Em um estudo positivo, um estudo de eficácia de curto prazo, mais de 70% dos 101 pacientes que tomaram esketamina tiveram uma redução de 50% ou mais em seus sintomas de depressão, o que foi uma melhora estatisticamente significativa em relação ao grupo placebo.

O segundo estudo positivo foi um estudo de prevenção de recaída, projetado para determinar se a esketamina ajudava a manter a remissão da depressão em pacientes que responderam ao medicamento. Depois de mostrar uma resposta positiva, mais de 700 pacientes foram randomizados para continuar a droga ou mudar para um placebo. “Se a droga não estava fazendo nada, não deveria haver diferença no número de recaídas entre os dois grupos”, diz Hough. “Mas se a droga está funcionando e mantendo a remissão dos pacientes, então você deve ver um rápido aumento nas recaídas em pacientes que são randomizados para placebo. Isso é exatamente o que vimos – no total, houve um risco 50% maior de recaída se você retirar a droga ”.

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A esketamina é administrada aos pacientes por meio de um spray intranasal, e será prescrita junto com um antidepressivo oral para suplementar o esquema de dosagem semanal ou quinzenal da medicação. Como seu medicamento original, a cetamina, é usado como droga de rua e tem um potencial conhecido para abuso, a esketamina não será prescrita para pacientes levarem para casa; em vez disso, as doses serão administradas em um consultório médico e os pacientes serão monitorados por um breve período de possíveis efeitos colaterais (que podem incluir dissociação, alucinações leves ou aumento da pressão arterial). A própria cetamina, que é tipicamente infundida por via intravenosa, não é aprovada pela FDA para a depressão, o que significa que o seguro raramente a cobre quando é usado fora do rótulo para esse fim. A aprovação oficial da Esketamine significa que ela será coberta pela maioria dos planos de seguro, diz Hough, e, portanto, provavelmente custará significativamente menos do que a ketamina intravenosa. (Uma rodada de infusões de ketamina pode custar vários milhares de dólares.)

No início do processo de aprovação, a esketamina foi designada pela FDA como uma “terapia inovadora”, indicando uma séria necessidade não satisfeita e uma convincente evidência inicial em favor da droga. Também foi concedida uma revisão prioritária, diz Hough, que encurtou o processo de aprovação de 12 meses para seis e permitiu à Janssen “acesso antecipado e mais rápido e mais frequente ao FDA, para dúvidas e preocupações, se quisermos mais conselhos e orientações”.

Além disso, a aprovação foi considerada praticamente garantida depois que um painel consultivo do FDA – formado por acadêmicos, defensores dos pacientes e outros especialistas independentes da FDA – se reuniu no início de fevereiro e recomendou que os benefícios de aprovar o medicamento superassem o esperado. riscos.

“A aprovação do esketamine será um evento sentinela para pacientes com depressão”, diz Walter Dunn, um psiquiatra da UCLA que atuou no painel e recomendou a aprovação do esketamine. O rápido início da droga – os pacientes podem começar a ver a melhora dos sintomas em várias horas, ao contrário de dias ou semanas – e sua aparente capacidade de ajudar a manter a remissão foi creditada como os maiores fatores em sua decisão. “Os resultados do rápido início e eficácia na depressão resistente ao tratamento não foram surpreendentes, dada a nossa experiência com o uso off-label de cetamina IV”, acrescenta. “O que era menos claro – e de importância significativa – era se os pacientes que melhorassem a esketamina pudessem permanecer livres de depressão em longo prazo, tomando esketamina”. O estudo de prevenção de recaídas fornece evidências para esse resultado, diz ele.

Julie Zito, professora de farmácia da Universidade de Maryland, foi uma das duas integrantes do painel que votaram não. Suas preocupações, diz ela, estavam relacionadas à força geral da evidência – apenas dois dos cinco estudos da Fase 3 submetidos à FDA obtiveram resultados positivos, embora Hough argumente que os estudos negativos são uma ocorrência comum na pesquisa de antidepressivos – bem como possíveis perigos de aprovar uma droga com um potencial conhecido para abuso.

“Estou preocupado com os efeitos dissociativos. Eles soam muito sérios ”, diz ela. “Não consigo imaginar que não haja consequências em ter tido uma experiência ruim de dissociação – como alucinação, confusão ou falta de consciência do que a cerca. E quando você está falando sobre alguns indivíduos que têm um impulso para o suicídio, então começo a me preocupar: o que acontece quando a droga não os ajuda?

Seis mortes ocorreram durante os estudos de Fase 3, três dos quais foram resultado de suicídio. Como as mortes ocorreram mais de uma semana – e em um caso, quase três semanas – após a última dose de esketamina dos pacientes, os pesquisadores afirmam que a droga estaria fora do sistema e, portanto, provavelmente não teve efeito em suas decisões. se matem. Zito considera as mortes problemáticas, diz ela, e não está disposta a concordar que a esketamine não poderia ter desempenhado um papel.

Ela também se preocupa com a escassez de dados de longo prazo, assim como com tamanhos de amostra que compreendem apenas algumas centenas de pacientes em ambientes clínicos altamente controlados. “Houve pequenos Ns e exposições curtas nos testes, bem como resultados inconsistentes entre os cinco ensaios”, diz ela. “No final do dia, sabemos pouco sobre o efeito geral nas populações tratadas pela comunidade”.

Apesar do que ela considera fraca evidência, ela admite que os desafios de viver com depressão resistente ao tratamento podem tornar os pacientes inclinados a tentar esketamina de qualquer maneira – especialmente porque sua aprovação potencial, e o uso de cetamina em geral, tem sido amplamente divulgada. “O público nem sempre é adequadamente informado sobre os benefícios e riscos, e as informações promocionais [podem ser] um problema a esse respeito”, diz ela. “Algumas pessoas que precisam de ajuda assumem altos riscos porque precisam de ajuda – não entendendo completamente a relação benefício / risco.”

Hough diz que a Janssen tem trabalhado com o FDA para criar Estratégias de Avaliação e Mitigação de Risco, ou REMS, que são planejadas para medicamentos que têm efeitos colaterais potencialmente graves ou um alto risco de abuso. “Nós temos um REMS no lugar, temos muitos dados de segurança de longo prazo, temos dados de dosagem muito precisos”, diz ele. Apesar das reservas de alguns dos membros do painel, ele argumenta que a evidência a favor da esketamina é mais robusta do que a da cetamina intravenosa, que já é amplamente utilizada. “É sempre uma questão de opinião e julgamento, mas o consenso esmagador [do painel] é que cumprimos os critérios”, acrescenta ele.

Esketamine, que será vendido sob a marca Spravato, deverá estar disponível para os pacientes em breve, diz Greg Panico, porta-voz da Janssen. “Estaremos trabalhando rapidamente após a aprovação para educar e certificar centros que desejam administrar o Spravato, que pode incluir clínicas, centros comunitários de saúde mental, hospitais ou sistemas integrados de saúde, para monitorar adequadamente a administração do medicamento e atender às necessidades do paciente.”

Embora tenha sido concedida apenas aprovação para a depressão resistente ao tratamento, a esketamina também está sendo considerada pela FDA como um método potencial para reduzir a probabilidade de suicídio em pacientes com risco iminente de suicídio, diz Hough; os ensaios da Fase 3 estão em andamento. Janssen também pode explorar em breve a eficácia do esketamine em outros transtornos de humor, incluindo transtorno bipolar, mas tais planos ainda não foram formalmente anunciados.