Por que os médicos vêem os efeitos antidepressivos que os pesquisadores faltam

Fonte: copyright Matthew C Kramer

Quando há uma lacuna entre o que os médicos praticantes observam e o que a pesquisa formal demonstra, tendemos a duvidar dos médicos. Cuidadores, por isso pensamos, superestimar os efeitos de seus tratamentos.

Mas e se – às vezes – é a pesquisa que engana, e de forma consistente, em estudo depois de estudar? Um recente estudo de droga sugere que o teste de antidepressivos é susceptível a uma distorção que pode fazer com que os experimentadores perca realidades que os profissionais vêem todos os dias.

O julgamento, liderado por uma equipe na Universidade de Columbia e em outros lugares, foi projetado para explorar os efeitos das expectativas esperançosas sobre as respostas aos antidepressivos. A amostra do paciente era pequena – 50 pessoas em tudo, possivelmente muito poucas para nos permitir considerar o julgamento randomizado – mas a configuração era interessante.

Quatro pacientes receberam placebo. Vinte receberam Celexa (um antidepressivo) e foram informados de que eles poderiam estar no placebo. Vinte e seis receberam Celexa "abertamente"; Eles sabiam que estavam recebendo uma medicação útil.

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Os cientistas que acreditam que o transtorno do humor respondem ao placebo muitas vezes afirmam que os efeitos das expectativas esperançosas são especialmente fortes para pacientes com depressão maior leve a moderada. Isso foi admitido neste estudo.

Dois meses fora, apenas um paciente (dos quatro) no placebo havia mostrado uma resposta. Para os pacientes que receberam um antidepressivo, mas deixaram dúvidas, a taxa de resposta foi de 45%. O "julgamento aberto" do antidepressivo produziu uma maior taxa de resposta, 54 por cento.

Saber com certeza que você estava com medicação foi útil. A publicação não expressou resultados através do questionário mais utilizado, a escala de avaliação de depressão de Hamilton de 17 itens, mas parecia ter certeza de que você estava em uma droga real resultou em um ou dois sintomas de alívio adicional entre os itens que A medida padrão abrange. Essa diferença é considerada importante. O resultado deve levar-nos a suspeitar que os observadores de ensaios de drogas (onde os participantes sabem que podem estar tomando placebo) verão respostas antidepressivas que apresentam uma performance inferior ao que os profissionais de escritório (que prescrevem abertamente) notarão em seus pacientes.

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No julgamento de Celexa, o curso da recuperação estava falando. Se você acredita em efeitos de placebo, aqueles que operam com expectativa esperançosa, você pode imaginar que as pessoas disseram que estavam em Celexa fariam bem diretamente do portão. Eles não. Durante quatro semanas ou mais, os efeitos benéficos da Celexa eram uniformes – mais ou menos idênticos para aqueles que eram e não tinham certeza do que lhes fora oferecido.

O único gráfico do relatório indica que tomar Celexa abertamente primeiro deu um benefício adicional claro na marca de seis semanas. No texto, os autores relatam uma superação estatisticamente significativa – a perda de sintomas adicionais entre aqueles que não foram lançados em dúvida – às oito semanas. Como interpretaremos esse padrão?

O uso tradicional de antidepressivos é que seu efeito principal – uma queda notável no nível de depressão – ocorre neste período, começando em ou após quatro semanas. Parece que, para pessoas com depressão maior não grave, a consciência de estar em medicação – sabendo que eles estão recebendo ajuda sólida – só faz a diferença uma vez que o antidepressivo trouxe uma melhoria considerável por conta própria.

A partir da década de 1990, os pesquisadores observaram que os pacientes em testes que comparavam dois ensaios fármacos efetivos em que os pacientes estavam certos de que estavam em medicação útil – melhoraram do que os pacientes em testes comparando uma droga e uma pílula com placebo. O fenômeno foi observado em estudos de depressão e estudos da doença de Parkinson. As descobertas inspiraram a cunhagem "efeito lessebo", para encapsular a influência corrosiva que a dúvida tem em silenciar o impacto da medicação efetiva.

No meu livro atual, Normalmente, eu compartilho uma discussão dos efeitos lessebo com uma introdução às teorias de um psiquiatra de Oxford, Philip Cowen, sobre a recuperação da depressão. Cowen acredita que os antidepressivos criam o contexto para o progresso. No início, eles começam a aliviar os pacientes da desesperança – de uma perspectiva negativa fixa sobre o eu e seus arredores. Em resposta, os pacientes se comportam de forma diferente. Eles reentram o domínio social, funcionam melhor no trabalho, recebem encorajamento, tomam nota do progresso e, assim, ampliam e completam os efeitos da medicação.

Cowen escreve: "De acordo com este ponto de vista, os efeitos [favoráveis] dos antidepressivos sobre o viés emocional são vistos rapidamente, mas a tradução dessas mudanças em um humor subjetivo melhorado leva tempo à medida que o paciente aprende a responder a essa nova e mais positiva perspectiva social e emocional do mundo."

Mas e se os pacientes duvidam que eles estejam recebendo ajuda genuína? O efeito lessebo desincline-os para elaborar sobre a melhora precoce devido diretamente à medicação. Duvidar os pacientes será menos apto para telefonar amigos e assim por diante.

Em seu relatório, os autores liderados por Columbia reconhecem esse tipo de interpretação: "[E] xpectância pode levar a uma melhoria gradual da depressão por meio de mecanismos indiretos, como o aumento da ativação comportamental, a melhoria da conformidade com a medicação ou o aumento da aliança terapêutica entre os paciente e médico. Dado o curso do tempo atrasado, os dados deste estudo parecem sugerir que os mecanismos indiretos são susceptíveis de desempenhar um papel na mediação dos efeitos da expectativa sobre a depressão ".

Os pesquisadores – a equipe inclui alguns expoentes insistentes do efeito placebo – oferecem explicações alternativas que são mais amigáveis ​​com a noção de que as pílulas funcionam com expectativa esperançosa. Mas se a elaboração do estilo Cowen e (interferindo com ele) os efeitos lessebo estão em jogo, não há necessidade de invocar a ação placebo para explicar os resultados do teste. A principal descoberta da experiência de Columbia é que a abertura sobre quem está no que faz a diferença apenas no período de tempo geralmente associado à ação antidepressiva prévia.

Se a incerteza interfere com a propensão dos pacientes para traduzir o progresso precoce em mudanças substanciais, os ensaios randomizados tradicionais, que empregam pílulas falsas, produzirão estimativas de eficácia que correm baixas. Não é que os praticantes são enganados, é que os experimentadores podem ser, porque o projeto de ensaios de drogas padrão coloca um arraso artificial nos pacientes em seu curso de recuperação.

Mais um pensamento: o novo estudo sugere que a pesquisa tradicional pode distorcer nossa compreensão geral dos antidepressivos. Em comum, depois de apresentar as teorias de Cowen, abro uma discussão sobre "eficácia inerente". Quando um antibiótico começa o processo de matar bactérias e o sistema imunológico do paciente finaliza o trabalho, quanto da recuperação resultante atribuiremos à eficácia inerente da droga? Normalmente, tudo isso. Quando um antidepressivo restaura a resiliência ao cérebro ou à mente, liberando um paciente para se comportar (em casa e no trabalho) de forma a combater ainda mais um transtorno do humor, quanto de qualquer remissão resultante devemos atribuir ao poder da medicação para curar? A questão é difícil, mas um caso pode ser feito para a resposta mais simples: tudo isso.

Com certeza, por esta conta, um sistema imunológico intacto e um ambiente social razoavelmente benigno são necessários para acelerar a cura. Mas nós medimos os tratamentos de acordo com a forma como eles agem em condições esperáveis.

Os ensaios randomizados destinam-se a testar a eficácia inerente de um tratamento. Quando se trata de medicamentos antidepressivos, eles podem falhar nesse trabalho. O design da pesquisa, que inclui o uso de pílulas falsas, induz a dúvida, um fator de confusão que evita os experimentadores ao impacto de um fator-chave na eficácia inerente, a reingresação mais confiável dos pacientes no mundo.

Postscript: um leitor comentou corretamente que uma taxa de resposta de 54 por cento não é nada para escrever. Esta publicação não é sobre a eficácia absoluta dos antidepressivos, mas, lendo os números, a preocupação é natural. O baixo número se relaciona com o estado atual das coisas no teste de drogas, que eu discuto extensamente em Ordinary Well . (Eu faço uma visita a um site comercial de testes de drogas nos subúrbios e vejo uma carona na van que busca participantes do estudo do centro da cidade).

Como as pessoas com acesso a cuidados de saúde também têm acesso confiável a antidepressivos genéricos efetivos, tornou-se difícil recrutar pacientes representativos em estudos onde há chance de receber placebo. Um teste aberto anterior – sem placebo – nas configurações de cuidados primários dá o que é possivelmente um relato mais justo da eficácia clínica de Celexa. Eu não quero fazer o caso de dados "completos" (cálculos baseados em pacientes que participam para todo o estudo), mas na marca de seis meses, 93% dos pacientes que ficaram com o programa responderam – então é a Figura de gama alta para taxas de resposta para Celexa.