Uma das acusações mais incendiárias de ensaios clínicos de psicofarmacologia em crianças e adolescentes foi publicada na edição de setembro de 2015 do bem conhecido British Medical Journal (1). Este estudo reanalisou dados de um artigo de 2001 no Journal of the American Academy of Child and Adolescent reportando um ensaio clínico duplo-cego de paroxetina e imipramina em comparação com placebo em adolescentes deprimidos. O artigo publicado informou que a paroxetina era efetiva e segura para o tratamento da depressão em adolescentes. Mas a empresa farmacêutica, SmithKline Beecham, (agora GlaxoSmithKline) disse à FDA que a droga não conseguiu demonstrar que era eficaz no tratamento de adolescentes deprimidos. A FDA concordou com a GlaxoSmithKline e não aprovou a paroxetina para esta indicação.
A discrepância entre o relatório na Revista do estudo como bem-sucedida e o relatório da empresa farmacêutica para a FDA do estudo como mal sucedido, em parte, levou um grupo de pesquisadores psiquiátricos a realizar o projeto intimidante de analisar todos os dados antigos seguindo a metodologia do protocolo de pesquisa original. Este esforço foi realizado por um grupo chamado RIAT – Restaurando Invisível e Abandonado Trials. RIAT acreditava que a compreensão da discrepância entre o relatório do artigo publicado de que a paroxetina foi bem-sucedida e o relatório da droga para a FDA que não teve êxito no tratamento da depressão adolescente podem aumentar a transparência dos ensaios clínicos.
Ao avaliar os ensaios relatados anteriormente, o RIAT segue o protocolo original para o desempenho do teste e observa discrepâncias entre o ensaio descrito no protocolo e o desempenho real do teste. RIAT encontrou inúmeras discrepâncias no relatório do julgamento ao Journal. Neste espaço limitado, apenas um pequeno número pode ser notado. Para mais detalhes, consulte Study 329.org.
Foram estudados 275 adolescentes com depressão maior. Os indivíduos receberam um dos três medicamentos: paroxetina, imipramina ou placebo ao longo do estudo de oito semanas. O número de pacientes em cada grupo de medicação foi aproximadamente o mesmo, e a medicação a ser dada a cada paciente foi selecionada aleatoriamente. Ambos os pacientes e os pesquisadores clínicos eram cegos para os medicamentos que receberam. Os pacientes foram avaliados usando uma série de medidas amplamente empregadas para avaliar a depressão. Uma das medidas, a Hamilton Depression Rating Scale, foi selecionada para ser a "principal medida de eficácia" antes do início do estudo. A seleção da medida de eficácia primária é fundamental para o sucesso do ensaio clínico porque é essa medida que deve mudar para considerar a prova bem sucedida. Os investigadores especificaram que os resultados da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton dos pacientes em paroxetina necessitaram mudar da linha de base (pré-medicação) mais do que aqueles dos pacientes com placebo ou que precisavam cair para uma pontuação de 8 ou menos ou que precisavam para diminuir em 50% ou mais. O jornal informou que os escores da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton para pacientes com paroxetina caíram para escores de 8 ou menos significativamente mais freqüentemente do que para os pacientes na imipramina ou no placebo.
Uma reanálise cuidadosa dos dados pelo RIAT não conseguiu confirmar que a paroxetina reduziu os índices da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton em comparação com imipramina ou placebo. O grupo RIAT analisou os dados de eficácia primários de três maneiras diferentes, mas cada vez que o resultado era o mesmo: não havia diferença. Martin Keller, autor principal do artigo do Jornal, escreveu o que chamou de carta de refutação preliminar para 329.org e outros meios de comunicação que desafiam muitas das conclusões do estudo de reanálise RIAT 329, mas Keller não contestou a reanálise RIAT da Hamilton Avaliação de Depressão A busca por escala, a principal medida de eficácia do estudo (3).
Há uma disputa considerável sobre as medidas secundárias utilizadas no estudo. A primeira questão é se o grupo que realizou o julgamento viu os dados antes de decidir quais medidas eles deveriam analisar estatisticamente como medidas secundárias. A RIAT acusou os autores da Revista de terem decidido as análises secundárias depois que o estudo foi concluído. Isso seria uma grave violação da ética. Isto foi negado veementemente por Keller em sua refutação.
A reanálise RIAT de efeitos colaterais levou à conclusão de que a paroxetina não era segura, como afirmou o artigo de Keller. Há uma variedade de questões metodológicas que envolvem a medição de efeitos colaterais neste ensaio clínico. No contexto limitado deste estudo de 8 semanas, a paroxetina teve mais efeitos colaterais do que a imipramina e o placebo. Por exemplo, de acordo com RIAT, houve 8 ameaças suicidas ou comportamentos com paroxetina, em comparação com 3 com imipramina e um com placebo. Em uma análise separada, RIAT encontrou 70 eventos adversos graves com paroxetina em comparação com 50 eventos adversos graves com imipramina e 26 eventos adversos graves com placebo.
Os desafios apresentados pela análise RIAT são perturbadores. Os autores do artigo da revista são bem conhecidos e profundamente respeitados por uma boa razão. Uma resposta mais rápida desses autores ao grupo RIAT deve ser entregue para resolver as questões que suas análises aumentam.
Este estudo é um marco em que aumentou a transparência do desempenho dos ensaios clínicos. A FDA serviu sua função de proteger o público de drogas ineficazes e potencialmente perigosas ao se recusar a aprovar paroxetina para o tratamento da depressão na adolescência.
A revisão da publicação pós-publicação de estudos publicados, como a RIAT realizou, serviria para melhorar a integridade de futuros ensaios clínicos psicofarmacológicos.
Uma conseqüência indesejada da crítica RIAT é minar a confiança da comunidade de saúde mental no tratamento psicofarmacológico da depressão. No contexto mais amplo além deste estudo de 8 semanas, para prescritores experientes, a imipramina é bem conhecida por ser um tratamento muito mais perigoso para a depressão do que a paroxetina. Tem efeitos colaterais cardíacos que podem ser letais se uma quantidade excessiva for tomada, enquanto que a paroxetina é altamente improvável que leve ao suicídio completo se for levada em quantidades excessivas, como uma sobredosagem intencional. Além disso, em um contexto mais amplo do que esse estudo de 8 semanas, o placebo não é um tratamento seguro para a depressão. A depressão não tratada está fortemente associada ao suicídio e a uma série de conseqüências indesejadas adicionais.
Referências
BMJ 2015: 351: h4320 17 de setembro de 2011
Keller, MB., Eficácia da paroxetina no tratamento da depressão maior adolescente: um estudo randomizado e controlado. Geléia. Acad Child Adolesc. Psiquiatria 40: 7, julho de 2001.
http://davidhealy.org/study-329-mk-hk-sk-and-gsk/
Direitos autorais: Stuart L. Kaplan, MD, 2015
Stuart L. Kaplan, MD é o autor de Seu filho não possui transtorno bipolar: como a ciência e as boas relações públicas criaram o diagnóstico, disponível na Amazon.Com.
